Sinistra: Microfotografia di neurone durante una registrazione elettrica. Destra: neurone con marcatura fluorescente. (Credit: Sanford-Burnham Medical Research Institute)Il primo farmaco sperimentale, per potenziare le sinapsi cerebrali perdute nell'Alzheimer, è stato sviluppato dai ricercatori del Sanford-Burnham Medical Research Institute.
Il farmaco, chiamato NitroMemantina, combina due farmaci approvati dalla FDA per fermare la serie distruttiva di cambiamenti nel cervello che distrugge le connessioni tra i neuroni, portando alla perdita di memoria e al declino cognitivo.
Lo studio durato dieci anni, condotto da Stuart A. Lipton, MD, Ph.D., professore e direttore del Del E. Webb Center for Neuroscience, Aging and Stem Cell Research, oltre che neurologo clinico esercitante, mostra che la NitroMemantina può ripristinare le sinapsi, le connessioni tra le cellule nervose (neuroni), che sono perse nella progressione dell'Alzheimer nel cervello. I risultati della ricerca sono descritti in un articolo pubblicato il 17 Giugno in Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS).
Concentrarsi su un bersaglio a valle, per trattare l'Alzheimer, piuttosto che sulle placche di amiloide-beta e sui grovigli neurofibrillari (approcci che hanno mostrati poco successo) "è molto interessante perché tutti sono ora alla ricerca di un trattamento precoce per la malattia", premette Lipton. "Questi risultati significano che si può interferire, non solo all'inizio, ma anche un po' più tardi". E questo significa che si possono ripristinare le connessioni sinaptiche del malato di Alzheimer pur in presenza di placche e grovigli nel suo cervello.
Puntare alle sinapsi perdute
Nel loro studio, condotto su modelli animali e cellule cerebrali derivate da cellule staminali umane, Lipton e il suo gruppo hanno mappato il percorso che porta ai danni sinaptici nell'Alzheimer. Essi hanno scoperto che i peptidi di amiloide-beta, che una volta si pensava danneggiassero direttamente le sinapsi, in realtà inducono il rilascio di quantità eccessive di neurotrasmettitore glutammato dalle cellule cerebrali chiamate astrociti che si trovano adiacenti alle cellule nervose.
Livelli normali di glutammato promuovono la memoria e l'apprendimento, ma livelli eccessivi sono dannosi. Nei pazienti affetti da Alzheimer, un eccesso di glutammato attiva i recettori extrasinaptici, chiamati recettori eNMDA (NMDA è acronimo di N-Metil-D-Aspartato), che vengono iperattivati e, a loro volta, portano alla perdita sinaptica.
Come lavora la NitroMemantina
Il laboratorio di Lipton aveva già scoperto come un farmaco chiamato memantina può essere puntato sui recettori eNMDA per rallentare l'iperattività presente dell'Alzheimer. Questo lavoro brevettato ha contribuito all'approvazione della FDA della memantina nel 2003 per il trattamento di Alzheimer da moderato a grave. Tuttavia, l'efficacia della memantina è limitata. Il motivo, secondo quanto hanno scoperto i ricercatori, era che la memantina (una molecola con carica positiva) viene respinta da una carica analoga all'interno dei neuroni malati; pertanto, la memantina viene respinta dal suo stesso bersaglio, il recettore eNMDA, sulla superficie neuronale.
Nel loro studio, i ricercatori hanno scoperto che un frammento della molecola nitroglicerina - un secondo farmaco approvato dalla FDA di solito usato per il trattamento di episodi di dolore toracico o angina nei pazienti con malattia coronarica - potrebbe legarsi ad un altro sito che il gruppo di Lipton ha scoperto sui recettori NMDA.
Il nuovo farmaco rappresenta una nuova sintesi che collega questo frammento di nitroglicerina alla memantina, rappresentando così due farmaci approvati dalla FDA collegati tra loro. Poiché la memantina si lega abbastanza selettivamente ai recettori eNMDA, funziona anche per indirizzare la nitroglicerina sul recettore. Pertanto, combinando i due, il laboratorio di Lipton ha creato un nuovo farmaco a doppia funzione. I ricercatori hanno sviluppato 37 derivati del farmaco combinato prima di trovare quello che ha funzionato, spega Lipton.
Spegnendo i recettori eNMDA iperattivi sui neuroni malati, la NitroMemantina ripristina le sinapsi tra i neuroni. "In questo lavoro dimostriamo che la capacità della memantina di proteggere le sinapsi è limitata", ha detto Lipton, "ma la NitroMemantina riporta un numero di sinapsi alla normalità nel giro di pochi mesi di trattamento nei modelli di topo di Alzheimer. Infatti, la nuovo farmaco inizia davvero ad agire in poche ore".
Fino ad oggi le terapie che attaccano le placche amiloidi e i grovigli neurofibrillari hanno fallito. "E' abbastanza deludente perché vedo i pazienti con demenza veramente sofferenti. Tuttavia, ora sono ottimista sul fatto che la NitroMemantina sarà efficace, perchè avanziamo nella sperimentazione umana, portando nuova speranza ai pazienti di Alzheimer sia precoce che delle fasi successive", ha detto Lipton.
Fonte: Sanford-Burnham Medical Research Institute, via Newswise.
Riferimento: Maria Talantova, Sara Sanz-Blasco, Xiaofei Zhang, Peng Xia, Mohd Waseem Akhtar, Shu-ichi Okamoto, Gustavo Dziewczapolski, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Alexander E. Pratt, Yeon-Joo Kang, Shichun Tu, Elena Molokanova, Scott R. McKercher, Samuel Andrew Hires, Hagit Sason, David G. Stouffer, Matthew W. Buczynski, James P. Solomon, Sarah Michael, Evan T. Powers, Jeffery W. Kelly, Amanda Roberts, Gary Tong, Traci Fang-Newmeyer, James Parker, Emily A. Holland, Dongxian Zhang, Nobuki Nakanishi, H.-S. Vincent Chen, Herman Wolosker, Yuqiang Wang, Loren H. Parsons, Rajesh Ambasudhan, Eliezer Masliah, Stephen F. Heinemann, Juan C. Piña-Crespo, and Stuart A. Lipton. Aβ induces astrocytic glutamate release, extrasynaptic NMDA receptor activation, and synaptic loss. PNAS, June 17, 2013 DOI: 10.1073/pnas.1306832110
Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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