Ricerche
Definito modello più convincente della patologia Tau
Le malattie del cervello associate alla proteina tau malformata, tra cui l'Alzheimer e la degenerazione lobare frontotemporale con patologie tau, sono caratterizzate da grovigli neurofibrillari (NFT) composti da filamenti tau patologici.
I grovigli di tau si trovano anche nella paralisi sopranucleare progressiva, nella degenerazione corticale basale e in altre taupatie correlate, inclusa l'encefalopatia cronica traumatica causata da ripetute lesioni cerebrali traumatiche subite nello sport o sul campo di battaglia.
 Neuroni pieni di grovigli (frecce) nella regione mediale dell'ippocampo un mese dopo l'iniezione di fibrille tau sintetiche nell'ippocampo. Scala=50 um. (Credit: Michiyo Iba, Ph.D., Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania) |
Usando fibrille sintetiche a base di proteina pura ricombinante, ricercatori della University of Pennsylvania (Penn) forniscono la prima prova diretta e convincente che le fibrille tau da sole sono del tutto sufficienti a recuperare e convertire la tau solubile all'interno delle cellule in ciuffi patologici nei neuroni, con conseguente trasmissione della patologia tau ad altre regioni del cervello interconnesse, a partire da un singolo sito di iniezione in un modello animale di malattia tau del cervello.
I risultati del loro studio sono pubblicati questa settimana sul Journal of Neuroscience dal laboratorio dell'autore senior Virginia M.-Y. Lee, Ph.D., MBA, direttrice del Centro di Ricerca sulle Malattie Neurodegenerative e professore di Patologia e Medicina di Laboratorio alla Scuola di Medicina Perelman dell'Università della Pennsylvania. "Il nostro nuovo modello di diffusione della patologia tau fornisce la spiegazione per giustificare la progressione stereotipata dell'Alzheimer e di altre taupatie correlate, implicando in questo processo la trasmissione da cellula a cellula della tau patologica", dice la Lee.
Sono state iniettate fibrille tau sintetiche preformate in topi giovani che sovraesprimevano tau mutante umana. Queste fibrille sono state assemblate da tau ricombinante di piena-lunghezza o da tau troncata contenente quattro ripetizioni che vincolano i microtubuli. Le fibrille sintetiche tau hanno indotto rapidamente inclusioni di tipo NFT nel cervello dei topi. Queste inclusioni si sono poi propagate dai siti di iniezione alle regioni del cervello collegate in relazione alla dose e al tempo.
È interessante notare che l'iniezione delle fibrille tau sintetiche nell'ippocampo o nello striato e corteccia ha indotto modelli distinti di diffusione, riflettendo la loro connettività funzionale. La spiegazione più semplice di tale fenomeno è che la tau patologica iniettata viene assorbita dai processi dei neuroni normali, dove poi corrompe la tau in queste cellule nervose; segue il trasporto della tau corrotta lungo processi dove viene rilasciata, e presa da altri neuroni. Quindi il ciclo si ripete più e più volte, alimentando così la progressione della malattia, dicono i ricercatori.
Quello che conta di più è che, a differenza della patologia tau che si sviluppa spontaneamente nei vecchi topi di Alzheimer, le inclusioni indotte dalle iniezioni di tau sintetica nei topi giovani assomigliano di più all'accumulo fisico e biochimico dei grovigli di Alzheimer. Lo studio dimostra che le fibrille di tau sintetica sono da sole in grado di indurre grumi di tau autentici di tipo NFT, e di avviare la diffusione della patologia tau nel modello di topo di Alzheimer.
Il team sta ora conducendo studi finalizzati ad individuare gli anticorpi monoclonali per immunoterapie passive relative a patologie tau. "Stiamo anche esplorando i meccanismi di diffusione e il rapporto dei grovigli tau con le placche senili", dice la Lee. "Crediamo che questo modello di trasmissione appena descritto può ricapitolare con più fedeltà la patogenesi umana di Alzheimer, rispetto ai modelli convenzionali di topi transgenici sovraesprimenti geni mutanti, che sviluppano gli aggregati. Un'altra priorità è esplorare se questo modello iniezione-trasmissione è più appropriato per la progressione dell'Alzheimer, così come il Parkinson".
Co-autori sono Michiyo Iba, Jing L. Guo, Jennifer D. McBride, Bin Zhang, e John Q. Trojanowski, tutti della Penn. Questo lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Aging (AG17586), dal Marian S. Ware Alzheimer Program, dal Karen Cohen Segal e Christopher S. Segal Alzheimer Drug Discovery Initiative Fund; dal Paula C. Schmerler Fund for Alzheimer's Research; dal Barrist Neurodegenerative Disease Research Fund; dall'Eleanor Margaret Kurtz Endowed Fund; e dal Mary Rasmus Endowed Fund for Alzheimer's Research.
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Fonte: Materiale della University of Pennsylvania School of Medicine.
Pubblicato in ScienceDaily il 15 Gennaio 2013 - Traduzione di Franco Pellizzari.
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