In che modo l'esperienza di un evento viene tradotta in un ricordo che può essere letto mesi o anni dopo? Un team guidato da scienziati dell'Università della Pennsylvania si è avvicinato alla risposta, identificando molecole chiave che consentono di convertire i ricordi a breve termine in quelli a lungo termine.

Queste proteine possono diventare un bersaglio per farmaci che migliorano la memoria, alleviando alcuni dei sintomi cognitivi che caratterizzano alcune condizioni, come la schizofrenia, la depressione, il Parkinson e l'Alzheimer.

Joshua Hawk, ora ricercatore post-dottorato all'Università di Yale, ha condotto lo studio nell'ambito del suo dottorato di ricerca nel Neuroscience Graduate Group della Penn. lavorare nel Gruppo Neuroscienze Graduate Penn. Ha lavorato con Ted Abel (foto), professore Brush Family di Biologia alla Penn. Altri membri del team della Penn erano Shane Poplawski, Morgan Bridi, Allison Rao, Michael Sulewski e Brian Kroener, che hanno collaborato con Angie Bookout e David Manglesdorf del Howard Hughes Medical Institute e con il Medical Center della University of Texas Southwestern.

"Ci sono molti farmaci disponibili per trattare alcuni dei sintomi di malattie come la schizofrenia", ha detto Abel, "ma non trattano i deficit cognitivi dei pazienti, che possono includere difficoltà con la memoria. Questo studio cerca obiettivi più specifici per trattare i deficit cognitivi". Pubblicato nel Journal of Clinical Investigation, lo studio ha analizzato un gruppo di proteine chiamate recettori nucleari, che sono state implicate nella regolazione di varie funzioni biologiche, compresa la formazione della memoria. I recettori nucleari sono una sorta di fattore di trascrizione, proteine che possono legarsi al DNA e regolare l'attività di altri geni. Il loro ruolo di regolamentazione può essere significativo nella formazione della memoria, visto che la trascrizione del gene è necessaria per trasformare i ricordi da breve a lungo termine, rafforzando le sinapsi neuronali nel cervello.

Per capire come agisce questa classe di fattori di trascrizione nella formazione della memoria, il team di ricerca ha addestrati topi con un metodo comune per creare ricordi di un luogo ed evento, in cui gli animali imparano ad associare un particolare contesto o un certo tono, con una specifica esperienza. Le associazioni con un luogo o contesto si ritiene siano codificate nell'ippocampo, mentre i ricordi associati con un indizio, ad esempio un tono, si ritiene siano codificati nell'amigdala.

Nelle 24 ore dopo la formazione iniziale dei topi, i ricercatori hanno esaminato gli schemi di espressione di tutti i 49 geni recettori nucleari. Ne hanno trovato 13 che aumentavano l'espressione nell'ippocampo nelle prime due ore dopo la formazione. Inclusi in questo gruppo c'erano tutti i tre membri di una classe di recettori nucleari chiamata Nr4a. I geni Nr4a avevano dimostrato precedentemente di aumentare l'espressione dopo l'uso di una classe di farmaci di miglioramento della memoria chiamati inibitori dell'istone deacetilasi, o inibitori HDAC.

Gli scienziati hanno successivamente creato un topo transgenico in cui possono bloccare selettivamente l'attività dei tre geni Nr4a. "Avere il topo transgenico è molto utile" ha detto Hawk. "Siamo in grado di manipolarlo in modo che i geni Nr4a funzionino solo in certe regioni del cervello e poi vediamo come è influenzata la capacità del topo di formare memoria". Quando i ricercatori hanno esposto i topi nel contesto di formazione per la seconda volta, hanno trovato che i topi transgenici avevano un ricordo ridotto del luogo in cui la formazione aveva avuto luogo - i ricordi che si trovano nell'ippocampo - rispetto ai topi normali. Al contrario, il ricordo di un segnale associato all'amigdala dei topi mutanti - il tono suonato durante l'allenamento - è rimasto intatto. "I topi avevano una compromissione della memoria contestuale, che significa che qualcosa nell'ippocampo è colpito", ha detto Abel. "Questo è il tipo di memoria che se ne va nell'Alzheimer e nella schizofrenia".

Il team di ricerca ha anche mostrato che la memoria di breve termine dei topi mutanti non è stata compromessa. Quando addestrati a compiti di memoria di breve termine, le loro prestazioni si sono allineate a quelle dei loro fratelli normali. Inoltre, gli scienziati hanno confermato che i geni Nr4a hanno un ruolo nella conservazione di ricordi di lungo termine, iniettando nei topi carenti di Nr4a inibitori HDAC, che hanno dimostrato di aumentare la memoria nei topi normali. Il trattamento non ha migliorato la capacità di formazione della memoria dei topi mutanti, suggerendo che il farmaco agisce sui geni Nr4a per aumentare il magazzinaggio della memoria di lungo termine.

Infine, i ricercatori hanno esaminato i topi per le molecole che agiscono "a valle" delle Nr4a e potrebbero essere parte della cascata di segnalazione per cui tali recettori nucleari contribuiscono a creare ricordi di lungo termine. Hanno trovato due geni, Fosl2 e Bdnf1, che sembrano essere bersagli a valle dei geni Nr4a e che hanno aumentato l'espressione dopo il trattamento con un inibitore HDAC. "Scoprire questi obiettivi è promettente in termini di sviluppo di nuovi farmaci" ha detto Abel. "La maggior parte dei farmaci per schizofrenia, depressione e altri disturbi neurologici ora puntano i sistemi neurotrasmettitori e possono avere effetti su molti sistemi. In questo caso, avremmo cambiato espressione genica più specificamente". "Più selettivi riusciamo ad essere nel percorso che migliora la memoria" dice Hawk, "più è probabile che possiamo trovare farmaci efficaci".

Lo studio è stato sostenuto dal National Institutes of Health, dall'Howard Hughes Medical Institute, dala Robert A. Welch Foundation e dall'Università della Pennsylvania.

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Fonte: Materiale della University of Pennsylvania.

Riferimento:Joshua D. Hawk, Angie L. Bookout, Shane G. Poplawski, Morgan Bridi, Allison J. Rao, Michael E. Sulewski, Brian T. Kroener, David J. Manglesdorf, Ted Abel. NR4A nuclear receptors support memory enhancement by histone deacetylase inhibitors. Journal of Clinical Investigation, 2012; DOI: 10.1172/JCI64145.

Pubblicato in ScienceDaily il 10 Settembre 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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