Ricerche

Un gruppo di ricercatori del laboratorio della prof.ssa Lucía Chávez Gutiérrez del Vib-Ku Leuven ha chirito i contributi genetici allo sviluppo del morbo di Alzheimer (MA) familiare e hanno rivelato che mutazioni specifiche agiscono come un orologio per prevedere l'età all'insorgenza della malattia. Queste intuizioni, pubblicate su Molecular Neurodegeneration, potrebbero aiutare i medici a migliorare la diagnosi precoce e personalizzare le strategie di trattamento.

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Il MA rimane uno dei disturbi neurodegenerativi più impegnativi e prevalenti, che colpisce 50 milioni di persone in tutto il mondo, ma la sua causa esatta non è ancora del tutto chiara. Una delle caratteristiche visibili cruciali nel cervello di individui con MA è la presenza di placche amiloidi, formate [al di fuori] dei neuroni e costituite da ciuffi di frammenti di amiloide-β (Aβ). Questi frammenti sono prodotti da un sofisticato sistema di elaborazione molecolare orchestrato dall'enzima γ-secretasi e da diverse altre proteine.

Il MA familiare è un tipo raro, ad esordio precoce, della malattia, causato da mutazioni in tre importanti geni coinvolti in questo sistema: proteina precursore amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) o presenilina 2 (PSEN2). Il loro ruolo esatto nella malattia non è ancora chiaro ed è discusso dagli scienziati da diversi decenni. Comprendere di più sul legame tra tipi specifici di mutazioni e l'età di insorgenza del MA familiare potrebbe essere utile per i medici per fare diagnosi cliniche più accurate.

"Nel MA familiare, i pazienti hanno spesso mutazioni genetiche spontanee, ma fino ad ora i medici non sono stati in grado di fornire ai pazienti informazioni più specifiche su di loro", spiega la prof.ssa Lucía Chávez Gutiérrez. "Abbiamo sviluppato un metodo per testare sperimentalmente la probabilità che una mutazione causi la malattia e prevedere la sua insorgenza".

Mutazioni che si comportano come orologi che ticchettano

Il laboratorio della prof.ssa Lucía Chávez Gutiérrez al Center for Brain & Disease Research della VIB-KU Leuven ha recentemente dimostrato che le mutazioni in PSEN1 sono fortemente correlate all'età di insorgenza del MA. Ora hanno condotto la stessa analisi per le mutazioni in tutti e tre i geni causali, PSEN1, PSEN2 e APP, trovando correlazioni molto chiare tra mutazioni specifiche e l'età di insorgenza del MA familiare.

"Quando abbiamo messo insieme tutti i dati, abbiamo avuto un quadro molto più chiaro di come ciascuno dei geni causali contribuisce allo sviluppo del MA familiare: possiamo misurare l'esatto contributo di ciascun gene e persino prevedere quando appariranno i primi sintomi", spiega Sara Gutiérrez Fernández, prima autrice dello studio.

I geni di MA: un conto alla rovescia per l'insorgenza

Gli scienziati sanno da tempo che può essere coinvolto l'accumulo di peptidi Aβ più lunghi nel cervello nell'innescare i meccanismi molecolari e cellulari che portano al MA. Studi recenti, compresi quelli del laboratorio della prof.ssa Lucía Chávez Gutiérrez, hanno mostrato un forte legame tra la proporzione di peptidi Aβ lunghi e corti e la patogenesi del MA.

In questo studio, i ricercatori hanno notato relazioni dirette e lineari tra la proporzione di frammenti di Aβ dal lungo al corto e l'età di insorgenza della malattia. Queste relazioni parallele si scambiano tra i geni, il che suggerisce la presenza di un meccanismo patogeno comune con tempi di insorgenza specifici del gene.

"I nostri dati prevedono che uno spostamento del 12% del profilo Aβ potrebbe ritardare fino a 5 anni l'età di insorgenza del MA familiare", afferma la prof.ssa Lucía Chávez Gutiérrez. "Ciò evidenzia il potenziale delle terapie che puntano la γ-secretasi nel cervello per creare forme più brevi di Aβ e, quindi, ritardare o prevenire l'insorgenza della malattia".

Dai geni alla medicina personalizzata: strategie per la diagnosi precoce e il trattamento del MA familiare

Oltre a scoprire i meccanismi chiave della malattia, i ricercatori hanno anche sviluppato un quadro che ha due utili funzioni per la ricerca genetica. Innanzitutto, può valutare quanto una variante genetica è in grado di causare il MA familiare. In secondo luogo, può aiutare a identificare i portatori di modificatori genetici o che sono stati esposti ad altri fattori ambientali che influenzano l'età prevista di insorgenza della demenza.

Questo quadro a doppio ruolo migliora la capacità dei ricercatori di interpretare i dati genetici e comprendere la complessa interazione dei fattori che influenzano la progressione del MA familiare. Non solo, ma supporta anche nuove strade per interventi terapeutici nel MA familiare e potenzialmente nelle forme più comuni di malattia.

"Abbiamo sviluppato un modello predittivo per l'età di insorgenza che potrebbe aprire la strada a approcci personalizzati di gestione del MA familiare", condivide Sara Gutiérrez Fernández. "In futuro, ciò può aiutare i medici a progettare strategie più efficaci per la diagnosi e il trattamento precoce per i pazienti con forme genetiche della malattia. Il nostro laboratorio si concentra ora su altre ricerche con l'obiettivo di sviluppare terapie con questo modello".