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Sviluppato biomarcatore per diagnosi precoce di demenza frontotemporale e SLA

TDP 43 Molecular ModelLa perdita di funzione della proteina TDP-43 (modello molecolare nell'immagine) è un'anomalia legata allo sviluppo di SLA o FTD (Fonte: protopedia.org)

Due malattie degenerative progressive, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA, o malattia di Lou Gehrig) e la demenza frontotemporale (FTD, nota per colpire l'attore Bruce Willis e la star TV Wendy Williams), sono collegate più che per i danni alle cellule nervose cruciali per il funzionamento normale. La prima colpisce i nervi nel cervello e nel midollo spinale che portano alla perdita di movimento, la seconda erode le regioni cerebrali che controllano la personalità, il comportamento e il linguaggio.


Studi di ricerca hanno ripetutamente dimostrato che nei pazienti con SLA o FTD si corrompe la funzione della proteina TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43). Quando ciò accade, pezzi del materiale genetico chiamato acido ribonucleico (RNA) non possono più essere uniti adeguatamente per formare le istruzioni codificate necessarie per dirigere la produzione di altre proteine richieste per la crescita e la funzione dei nervi sani.


I filamenti di RNA si riempiono di sequenze errate di codice chiamate 'esoni criptici' che influenzano le proteine ritenute associate ad un aumento del rischio di SLA e FTD. Fino ad ora, non si sapeva se questa anomalia si verifica presto o tardi nel decorso clinico di SLA e FTD. In uno studio pubblicato su Nature Medicine, i ricercatori del Centro Clinico della Johns Hopkins University di Baltimora raccontano come hanno risposto a quella questione elusa da lungo tempo.


"Abbiamo sviluppato un metodo per individuare una proteina criptica specifica legata all'esone, il fattore di crescita derivato dall'epatoma 2 [HDGFL2, hepatoma-derived growth factor-like 2], associato alla perdita della funzione della TDP-43", afferma l'autore senior dello studio Philip Wong PhD, professore di patologia e neuroscienza della Johns Hopkins University. "In tal modo, crediamo di aver scoperto un biomarcatore che potrebbe potenzialmente essere usato per rilevare SLA e FTD nelle prime fasi, prima ancora che appaiano i sintomi".


La caccia al biomarcatore è iniziata identificando le proteine legate all'esone criptico associate alla perdita di funzione della TDP-43. Quindi, usando frammenti delle proteine chiamate 'peptidi criptici', hanno realizzato in laboratorio anticorpi monoclonali specifici per ciascuno di essi. Posizionati nei campioni di sangue o liquido cerebrospinale (il liquido protettivo che circonda il cervello e il sistema nervoso centrale) di pazienti, gli anticorpi monoclonali cercano e si agganciano solo ai peptidi criptici per i quali sono stati progettati, rendendo quelle proteine rilevabili.


"Di tutti i peptidi criptici per i quali abbiamo realizzato anticorpi monoclonali, quello che ha funzionato meglio è stato quello progettato per la proteina criptica HDGFL2", afferma la prima autrice dello studio Katie Irwin, dottoranda della Johns Hopkins University. "Abbiamo usato quell'anticorpo monoclonale per sviluppare un test di rilevamento estremamente sensibile per la proteina criptica HDGFL2 nei fluidi corporei".


Dopo aver convalidato il metodo di rilevamento in laboratorio, i ricercatori lo hanno usato per testare campioni di sangue e fluido cerebrospinale da tre diverse gruppi: persone con le forme familiari (genetiche) più comuni di SLA e FTD collegate a una mutazione nel gene C9orf72, persone con forme sporadiche (non genetiche) di SLA e FTD e controlli sani. Le raccolte contenevano anche campioni di biofluidi di pazienti con SLA e FTD prima delle loro diagnosi, quindi i ricercatori hanno potuto cercare l'HDGFL2 criptico in stadi sia pre-sintomatici che sintomatici delle malattie.


"Il nostro test ha trovato HDGFL2 criptico nelle fasi pre-sintomatiche dei pazienti che erano geneticamente predisposti a SLA e FTD, e che era prevedibile sviluppassero le malattie, dando al metodo la credibilità come potenziale biomarcatore preclinico del rischio di SLA e FTD", dice la Irwin. "E abbiamo scoperto che il test poteva anche rilevare livelli elevati di HDGFL2 criptico nei fluidi delle persone con casi sporadici delle malattie, per cui non era nota alcuna storia familiare di SLA o FTD".


Wong afferma che avere un biomarcatore in grado di rilevare l'HDGFL2 criptico nei biofluidi dei pazienti pre-sintomatici consente loro di confrontare la loro scoperta con i risultati che derivano da un biomarcatore consolidato per SLA e FTD.


"Il biomarcatore attuale per SLA e FTD cerca componenti strutturali del sistema nervoso centrale [cervello e midollo spinale], nervi chiamati neurofilamenti, che sono liberati nei biofluidi, ma solo dopo che iniziano i sintomi", spiega Wong. "Se usiamo quello e il nostro biomarcatore criptico HDGFL2 per determinare la SLA e la FTD sia pre-sintomatica che sintomatica, possiamo mappare il decorso di queste malattie e ottenere una visione migliore di ciascuna delle loro fasi".


Wong afferma che la conoscenza potrebbe aiutare a guidare i pazienti negli studi clinici per le nuove terapie di SLA e FTD prima e "in un momento in cui potrebbe davvero fare la differenza". La Irwin dice che lei e i suoi colleghi stanno raccogliendo campioni di biofluidi da tutto il mondo da pazienti con FTD, SLA genetica e SLA sporadica.


"Speriamo di confermare l'efficacia, l'affidabilità e la sensibilità del nostro biomarcatore testandolo su migliaia di campioni di pazienti e, una volta convalidato, incoraggiarne l'uso come strumento clinico", afferma. "Abbiamo anche in programma di esplorare l'uso del nostro biomarcatore per determinare l'efficacia delle terapie per SLA e FTD nelle fasi precliniche, cercando riduzioni dei livelli criptici di HDGFL2-e ripristinando la funzione della TDP-43 dopo il trattamento".

 

 

 


Fonte: Johns Hopkins University (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: KE Irwin, [+15], PC Wong. A fluid biomarker reveals loss of TDP-43 splicing repression in presymptomatic ALS–FTD. Nature Medicine, 2024, DOI

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Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non rappresenta necessariamente l'opinione dell'Associazione Alzheimer OdV di Riese Pio X ma solo quella dell'autore citato come "Fonte". I siti terzi raggiungibili da eventuali collegamenti contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.

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