Ricerche

I ricercatori della Stanford Medicine hanno scoperto che una condizione comune del sangue, associata a diverse malattie, può avere un effetto protettivo dal morbo di Alzheimer (MA). Nella condizione, chiamata 'ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato' (CHIP, clonal hematopoiesis of indeterminate potential), alcune cellule staminali nel sangue acquisiscono delle mutazioni che rafforzano la loro capacità di sopravvivere e moltiplicarsi.

Di conseguenza, le cellule mutanti diventano dominanti e anche solo poche di loro possono dare origine a molte, o addirittura a tutte, le cellule del sangue e immunitarie del corpo. Nella maggior parte dei casi di CHIP, una cellula staminale del sangue dominante dà origine a una quantità tra il 4% e il 30% delle cellule ematiche e immunitarie.

Studi di Siddhartha Jaiswal MD/PhD, assistente professore di patologia della Stanford Medicine e di altri, hanno dimostrato che le persone con CHIP hanno un rischio molto più elevato di sviluppare varie malattie. Analizzando i database medici e campioni di sangue conservati, Jaiswal e i suoi colleghi hanno dimostrato che le persone con CHIP hanno circa il doppio delle probabilità di sviluppare la coronaropatia, il doppio delle probabilità di sviluppare malattie epatiche croniche e 10 volte più probabilità di sviluppare tumori del sangue come le leucemie mieloidi.

I ricercatori non comprendono ancora perfettamente perché la CHIP sia collegata a malattie diverse dal cancro del sangue, sebbene alcuni studi abbiano suggerito che le mutazioni della CHIP causano una maggiore attivazione del sistema immunitario.

Jaiswal e i suoi colleghi hanno studiato un'associazione tra CHIP e MA, aspettandosi di non vedere alcuna associazione o un'associazione positiva con il MA. Lui e i suoi colleghi hanno analizzato una coorte di partecipanti che erano stati seguiti per un periodo da 10 a 15 anni, confrontando le cartelle cliniche e i campioni di sangue.

"Siamo rimasti sorpresi di scoprire che la CHIP era in realtà associata a un rischio sostanzialmente più basso di MA", ha detto Jaiswal. "Abbiamo trovato che le persone con CHIP hanno un rischio inferiore dal 30% al 50% di sviluppare il disturbo neurodegenerativo, rispetto a quelle che non avevano la mutazione della CHIP.

"Il grado di protezione dalla demenza di MA osservata nei portatori di CHIP è simile al possesso di un allele ApoE ε2", ha detto Jaiswal, riferendosi a una variante genetica che è nota per ridurre il rischio di MA.

Il team ha visto l'associazione negativa tra MA e CHIP anche quando hanno tenuto conto di altri fattori di rischio.

"Abbiamo pensato che potesse esserci una sorta di devianza di sopravvivenza (che le persone con CHIP avessero maggiori probabilità di morire prima di sviluppare il MA), ma la diminuzione del rischio restava anche dopo avere considerato questo fatto", ha detto Jaiswal.

Hanno anche analizzato l'associazione in un altro modo, per vedere se le persone che avevano il MA avevano meno probabilità di avere la CHIP. Nello studio pubblicato il 15 giugno su Nature Medicine i ricercatori hanno confermato che era proprio così.

Scavare più a fondo

Naturalmente, un'associazione non significa che esista una relazione causa-effetto. Quindi, Jaiswal e i suoi colleghi hanno condotto diverse forme di analisi genetiche, trovando prove che la CHIP potrebbe inibire causalmente lo sviluppo del MA.

La connessione tra CHIP e MA implicava un legame un po' inaspettato tra le cellule cerebrali e le cellule che danno origine al sangue e al sistema immunitario, ha detto Jaiswal. Il cervello ha le sue cellule immunitarie, chiamate microglia, e ci sono alcune prove che le microglia combattono l'infiammazione e l'accumulo di tossine associate al MA.

Ma negli ultimi 10 anni, gli scienziati sono arrivati a credere che tutte le microglia si siano stabilite nel cervello molto presto nello sviluppo umano, durante la fase embrionale. Poiché la barriera emato-encefalica normalmente impedisce alle cellule del sangue di attraversare il cervello, non c'è un modo noto per le cellule staminali del sangue di diventare cellule cerebrali come le microglia.

Eppure, quando Jaiswal e i suoi colleghi hanno esaminato i campioni cerebrali di persone con CHIP hanno trovato le mutazioni delle cellule del sangue associate alla CHIP. E queste mutazioni sembrano esistere nelle microglia. Gli investigatori hanno scoperto che tra il 30% e il 90% delle microglia nei campioni cerebrali di quelli con CHIP ospitano le mutazioni della CHIP.

La proporzione di microglia mutanti in ogni singolo cervello tendeva a corrispondere alla proporzione di cellule del sangue mutanti nel resto del corpo.

"Ciò suggerisce che le cellule migrano dal sangue nel cervello", ha detto Jaiswal, aggiungendo che la scoperta è in contraddizione con il dogma accettato. "È una scoperta straordinaria".

Il modo in cui ciò influisce sullo sviluppo del MA non è ancora chiaro, ma i ricercatori sanno che le microglia aiutano a combattere i microbi invasori e a ripulire il cervello dai prodotti di scarto.

"Un'ipotesi è che le mutazioni che promuovono un vantaggio di crescita nelle cellule staminali nel sangue promuovano anche l'espansione e l'attività microgliale, aumentando la capacità delle microglia di combattere le condizioni che portano a malattie cerebrali", ha affermato Jaiswal.

Nei campioni cerebrali di persone con CHIP, gli scienziati hanno anche visto livelli minori di grovigli neurofibrillari e placche amiloidi, entrambi associati al MA e ritenuti causali.

Jaiswal e i suoi colleghi stanno pianificando ulteriori studi per capire meglio come le microglia mutate riescono a proteggere dal MA. Jaiswal prevede di lavorare con il professore di patologia Marius Wernig MD/PhD, per trasformare le cellule staminali del sangue di CHIP in microglia, in modo da capire come queste cellule si comportano in modo diverso rispetto alle microglia normali.

Sebbene ci sia molto lavoro da fare, i ricercatori sperano di riuscire a comprendere questi meccanismi, per aiutare a guidare lo sviluppo di nuove terapie che un giorno potrebbero proteggere dal MA, hanno detto.