Nel decorso dell'Alzheimer, nel liquido spinale degli individui affetti compaiono fibrille proteiche. Dei ricercatori hanno ora visualizzato l'ampio spettro di aggregati proteici, dagli oligomeri, alle protofibrille, alle fibrille nel liquido spinale, concludendo che le fibrille proteiche ultra-lunghe sono una firma della malattia grave.
'Fibrille monstre': le fibrille proteiche del liquido spinale possono crescere a oltre diversi micron di lunghezza, ma solo pochi nanometri di larghezza, a seconda dello stadio della malattia (Fonte: Empa)
La diagnosi precoce e il trattamento della demenza, come il morbo di Alzheimer (MA), è ancora una delle grandi sfide della medicina moderna. Sappiamo già che possiamo usare alcune proteine nel liquido cerebrospinale per diagnosticare la malattia.
Tuttavia, i metodi attuali di rilevamento di tali biomarcatori mediante test biochimici possono solo confermare e quantificare la presenza di tali proteine patologiche, ma non permettono di trarre conclusioni sulla loro morfologia originale attraverso saggi biochimici, che danno informazioni sulle fasi della malattia. Tali informazioni, se ottenute direttamente in modo privo di etichette, potrebbero consentire di trarre conclusioni sullo stadio della malattia e valutare l'efficienza di un trattamento prescritto.
Un team dell'Empa e del Dipartimento di Neurologia dell'ospedale cantonale di San Gallo (Svizzera) ha ora usato la microscopia a forza atomica (AFM, atomic force microscopy) per visualizzare le proteine indicative del MA in condizioni più vicine possibile alla realtà, pubblicando le scoperte su Communications Biology.
Molecola a forma naturale
Con il nuovo studio, i ricercatori aggiungono un altro pezzo del puzzle alle loro intuizioni sullo sviluppo e la diagnosi di MA. In uno studio precedente, il team guidato dal ricercatore EMPA Peter Nirmalraj del laboratorio di Dübendorf era già stato in grado di rivelare nel sangue le proteine potenzialmente patologiche nella loro forma naturale.
Per il loro lavoro, i ricercatori hanno ricevuto il riconoscimento dalla Fondazione Franco Regli per la Ricerca sulle Malattie Neurodegenerative di Berna. Ora i ricercatori stanno mostrando in dettaglio la forma inalterata delle proteine, direttamente nel liquido spinale.
Precisione impressionante
Ciò è stato possibile grazie all'AFM, una tecnologia che rende visibile il mondo delle molecole nelle loro parti più interne con una precisione impressionante. La tecnologia AFM, che ricorda le dimensioni di un microscopio da tavolo convenzionale, consente osservazioni morfologiche nella gamma di nanometri senza distruggere le proteine.
E, analizzando le differenze di dimensioni, struttura, forma e modelli di assemblaggio degli accumuli di proteine direttamente nel liquido spinale, il team è riuscito ora a identificare un legame con la fase di malattia.
"Mentre nelle persone in una fase iniziale della malattia, sono state trovate solo fibrille proteiche corte, circa 100 nanometri, quelle con multipli di questa lunghezza (diversi micrometri) sono apparse nelle fasi successive della malattia", afferma il biofisico Nirmalraj. "Negli individui cognitivamente sani, dall'altra parte, non erano presenti fibrille, nemmeno quelle più brevi, nei campioni di liquido spinale".
Vento in poppa per la tecnologia AFM
Dopo questi studi pilota con 33 persone, il team ora intensificherà gli sforzi per abbinare i risultati raccolti in laboratorio con i dati di gruppi più grandi di pazienti e ottenere informazioni sulla natura chimica delle proteine nei fluidi corporei. Di recente, Nirmalraj ha ricevuto il sostegno della Dementia Research Synapsis Foundation Switzerland, per far avanzare ulteriormente lo studio in atto per la diagnosi precoce del MA con esame del sangue.
"La tecnologia AFM ha il potenziale per integrare i test di biomarcatori convenzionali e migliorare la rilevazione precoce del MA", è convinto Nirmalraj. "Questo perché mentre i test di biomarcatori indicano i livelli di proteina, la tecnologia AFM può fornire informazioni sulle differenze morfologiche negli aggregati proteici, che riflettono la progressione della malattia. Inoltre, sarà possibile capire meglio il processo della malattia al fine di fornire la base per nuovi farmaci più efficaci".
Fonte: Empa (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: PN Nirmalraj, ...[+2], A Felbecker. Protein fibril length in cerebrospinal fluid is increased in Alzheimer’s disease. Comm. Biology, 8 Mar 2023, DOI
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