Ricerche

La scoperta fornisce potenziali indizi per la demenza da Corpi di Lewy e per la demenza frontotemporale.

Scienziati dei National Institutes of Health hanno identificato nuovi fattori di rischio genetico per due tipi di demenza non-Alzheimer. Questi risultati sono stati pubblicati in Cell Genomics e dicono in dettaglio come i ricercatori hanno identificato i cambiamenti del DNA su larga scala, noti come varianti strutturali, analizzando migliaia di campioni di DNA.

Il team ha scoperto diverse varianti strutturali che potrebbero essere fattori di rischio per la demenza da Corpi di Lewy (LBD) e per la demenza frontotemporale (FTD). Il progetto è stato uno sforzo collaborativo tra scienziati del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) e del National Institute on Aging (NIA).

Le varianti strutturali sono implicate in vari disturbi neurologici. A differenza delle mutazioni più studiate, che spesso riguardano uno o alcuni elementi di costruzione del DNA chiamati nucleotidi, le varianti strutturali rappresentano almeno 50, spesso centinaia, o addirittura migliaia, di nucleotidi contemporaneamente, rendendole più difficili da studiare.

"Se immagini il nostro intero codice genetico come un libro, una variante strutturale sarebbe un paragrafo, una pagina o persino un intero capitolo che è stato rimosso, duplicato o inserito nel posto sbagliato", ha affermato Sonja W. Scholz MD/PhD, investigatrice di neurogenetica del NINDS e autrice senior di questo studio.

Combinando algoritmi informatici all'avanguardia, in grado di mappare con l'apprendimento automatico le varianti strutturali in tutto il genoma, il team di ricerca ha analizzato i dati dell'intero genoma di migliaia di campioni di pazienti e diverse migliaia di controlli sani.

Hanno scoperto una variante finora sconosciuta nel gene TCPN1 in campioni di pazienti con LBD, una malattia che, come il Parkinson, è associata a depositi anormali della proteina alfa-sinucleina nel cervello. Questa variante, in cui più di 300 nucleotidi sono eliminati dal gene, è associata a un rischio più elevato di sviluppo di LBD. Mentre questa scoperta è nuova per la LBD, il TCPN1 è un fattore di rischio noto per l'Alzheimer, il che potrebbe significare che questa variante strutturale ha un ruolo molto più ampio nella popolazione di demenza.

"Dal punto di vista della genetica, questa è una scoperta molto entusiasmante", ha affermato al dott.ssa Scholz. "Fornisce un punto di riferimento alla biologia cellulare e agli studi sui modelli animali e forse, più avanti, un obiettivo di intervento".

Osservando un gruppo di 50 geni implicati nelle malattie neurodegenerative ereditate, gli investigatori sono riusciti a identificare ulteriori varianti strutturali rare, tra cui diverse che sono note per causare malattie. Le analisi hanno anche identificato due fattori di rischio consolidati dei cambiamenti di FTD nei geni C9ORF72 e MAPT. Questi risultati prova-di-concetto rafforzano l'importanza dei nuovi risultati dello studio, dimostrando che gli algoritmi stavano funzionando correttamente.

Poiché le mappe di riferimento per le varianti strutturali attualmente disponibili sono limitate, i ricercatori hanno generato un catalogo basato sui dati ottenuti in queste analisi. Il codice di analisi e tutti i dati grezzi sono ora disponibili alla comunità scientifica per essere usati nei suoi studi.

Un'app interattiva consente inoltre agli investigatori di studiare i loro geni di interesse e chiedere quali varianti sono presenti nei controlli rispetto ai casi LBD o FTD. Gli autori affermano che queste risorse possono rendere dati genetici complessi più accessibili agli esperti non bioinformatici, aumentando il ritmo della scoperta.

"La ricerca per svelare l'intricata architettura genetica delle malattie neurodegenerative sta portando a significativi progressi nella comprensione scientifica", ha affermato Bryan J. Traynor MD/PhD, investigatore senior del NIA. "Con ogni scoperta, abbiamo fatto luce sui meccanismi dietro la morte o la disfunzione delle cellule neuronali, aprendo la strada alla medicina di precisione per combattere questi disturbi debilitanti e fatali".

I ricercatori prevedono che il set di dati continuerà a crescere man mano che vengono analizzati dati aggiuntivi.