Ricerche

Di tutti i fattori di rischio genetico noti per il morbo di Alzheimer (MA) ad esordio tardivo, il più forte è il gene che codifica la proteina ApoE4. Le persone con una copia di questo gene hanno una probabilità 3,5 volte maggiore, in media, di sviluppare il MA rispetto alle altre, e quelle con due copie hanno di fronte un rischio 12 volte più alto.

Tuttavia, non è chiaro come l'ApoE4 aumenta esattamente il rischio di MA. Molti tipi di cellule nel cervello producono ApoE4: un po' è prodotto dai neuroni, ma altre cellule cerebrali chiamate glia lo producono in quantità più elevate. Per questo motivo, la maggior parte delle ricerche precedenti su questa proteina si sono concentrate sull'ApoE4 dalle glia.

Ora, i ricercatori dei Gladstone stanno facendo luce sull'ApoE4 prodotto dai neuroni. In uno studio nei topi pubblicato su Nature Aging, dimostrano che l'ApoE4 dai neuroni ha un ruolo di guida nel MA molto più grande di quanto si pensava finora.

"Questa ricerca potrebbe essere una svolta nel campo della ricerca sull'ApoE", afferma Yadong Huang MD/PhD, investigatore dei Gladstone e autore senior dello studio. "I nostri risultati suggeriscono l'opportunità di esplorare nuovi trattamenti che puntano specificamente l'ApoE4 neuronale per proteggere dal MA".

Eliminare l'ApoE4 nei neuroni per rivelare il suo ruolo

L'ApoE4 è in realtà una delle tre versioni della proteina ApoE, che si trova nel corpo di ogni persona. La maggior parte degli individui ha la versione 'sana' (ApoE3), mentre circa il 12% ha la versione che protegge dal MA (ApoE2). Ma circa il 25% dei nordamericani ha una copia del gene per l'ApoE4 e fino al 3% ne ha due copie.

La maggior parte dell'ApoE nel nostro cervello è prodotta da un tipo di cellule gliali chiamate astrociti e ricerche precedenti hanno suggerito che l'ApoE4 astrocitico contribuisce al MA. Tuttavia, le prove trovate da diversi anni da Huang e colleghi suggeriscono che l'ApoE4 dei neuroni può avere una parte ancora più importante.

"In condizioni normali, i neuroni non producono molto ApoE, ma sotto stress o in risposta alle lesioni, aumentano rapidamente la produzione di questa proteina", afferma Huang, che è anche direttore del Center for Translational Advancement ai Gladstone, e professore di neurologia e patologia alla UC San Francisco (UCSF). "Ecco perché siamo molto interessati all'ApoE4 neuronale in condizioni di malattia".

Per comprendere meglio il ruolo della proteina, il suo team ha creato un topo modello di MA in cui il gene ApoE di topo è stato sostituito dal gene umano dell'ApoE4 o dall'ApoE3. I topi erano anche portatori di una forma unica della proteina tau umana che si accumula nel cervello con l'invecchiamento, un segno distintivo del MA.

È importante sottolineare che, nei topi geneticamente modificati, la produzione di ApoE da parte dei neuroni poteva essere eliminata selettivamente, preservando la produzione di ApoE da altri tipi di cellule, consentendo agli scienziati di esaminare esattamente come l'eliminazione dell'ApoE4 neuronale influiva sui topi che imitano il MA.

Risultati sorprendenti di protezione

Gli scienziati hanno scoperto che la rimozione dell'ApoE4 dai neuroni ha ridotto molti cambiamenti cerebrali che ricordano il MA.

Nei topi modello, l'eliminazione di ApoE4 neuronale

• ha ridotto di oltre l'80% l'accumulo anormale di tau,
• ha protetto dalla perdita di neuroni e dal restringimento dell'ippocampo, una parte del cervello cruciale per la formazione di memoria, che degenera nei pazienti di MA,
• ha protetto gli animali dalla perdita di guaine di mielina, gli strati isolanti che proteggono i neuroni e aiutano i loro segnali elettrici a viaggiare più velocemente,
• ha ridotto la sovra-eccitazione dei neuroni, che spesso avviene nel MA e
• ha ridotto le reazioni anormalmente intense delle cellule gliali - contribuenti cruciali della degenerazione - osservate di solito nella malattia.

"Queste riduzioni ampie della patologia sono state sorprendenti, soprattutto perché l'ApoE4 neuronale rappresenta solo una piccola parte dell'ApoE prodotto nel cervello", afferma Nicole Koutsodendris PhD, prima autrice dello studio, dottoranda del laboratorio di Huang ai Gladstone e nel programma di biologia delle cellule staminali e dello sviluppo alla UCSF.

"I nostri risultati suggeriscono con forza che l'ApoE4 neuronale è fondamentale per lo sviluppo del MA nei portatori di ApoE4", afferma Huang.

Una nuova direzione per lo sviluppo di farmaci

Mentre alcuni farmaci e altri trattamenti possono rallentare la progressione del MA o aiutare a curarne i sintomi, non esiste ancora alcuna cura. E i pazienti hanno urgente bisogno di soluzioni.

Stabilendo un ruolo chiave dell'ApoE4 neuronale, il team di Huang apre nuove possibilità per il trattamento della malattia. Ad esempio, potrebbero essere sviluppati farmaci o strategie di modifica genica per bloccare i meccanismi responsabili della produzione di ApoE4 all'interno dei neuroni.

"I nostri risultati evidenziano il potenziale terapeutico di ridurre l'ApoE4 neuronale nel MA", conclude Huang. "Aprono nuove interessanti opportunità per lo sviluppo di farmaci o strategie migliori per trattare questa malattia devastante".