L'aumento della proteina amiloide-beta nel cervello, spesso ritenuto causa diretta dell'Alzheimer, può invece essere un cambiamento generale che avviene con l'età anche nel cervello sano, secondo questo studio.

Un nuovo studio eseguito alla University of Southern California di Los Angeles sfida le idee esistenti sulla correlazione tra l'accumulo della proteina amiloide-beta (Aβ) nel cervello e il morbo di Alzheimer (MA).

"Anche se l'accumulo di proteina Aβ è stato associato alla neurodegenerazione legata al MA, sappiamo poco su come la proteina si collega all'invecchiamento del cervello normale", ha affermato il prof. Caleb Finch, autore senior dello studio e docente di neurobiologia dell'invecchiamento alla USC.

Per esplorare i livelli di Aβ nel cervello umano, i ricercatori hanno analizzato campioni di tessuto di cervelli sani e di pazienti con demenza. I casi di MA più gravi sono stati indicati da punteggi più elevati di 'stadiazione Braak', un valore della diffusione di patologia MA nel cervello.

"L'analisi ha rivelato che i cervelli più vecchi e cognitivamente sani hanno quantità di proteina amiloide non fibrillare solubile che è simile a quella del cervello dei pazienti di MA. Ma, come noi ricercatori ci aspettavamo, il cervello dei pazienti di MA aveva quantità più elevate di fibrille Aβ insolubili, la forma di proteina amiloide che si aggrega per formare le 'placche' caratteristiche della malattia", ha detto Max Thorwald, primo autore e ricercatore postdottorato alla USC.

I risultati sfidano l'idea che avere semplicemente quantità più elevate di proteina amiloide in generale è una causa sottostante di MA, affermano Finch e Thorwald. L'aumento dell'Aβ solubile può essere invece un cambiamento generico correlato all'invecchiamento nel cervello, non specifico del MA, mentre livelli più alti di amiloide fibrillare sembrano essere un indicatore migliore di una salute cerebrale più scadente.

Thorwald spiega:

"Piuttosto che coinvolgere semplicemente un aumento della produzione di proteina Aβ, nel MA la questione più importante può essere una capacità ridotta di eliminare efficacemente la proteina evitando che si crei l'amiloide fibrillare origine della placca.

"Questi risultati supportano ulteriormente l'uso di amiloide aggregata, o fibrillare, come biomarcatore per i trattamenti di MA. Il sito in cui avviene la lavorazione dell'amiloide ha meno precursori ed enzimi disponibili per la lavorazione stessa, il che può suggerire che il problema chiave durante il MA sia la rimozione dell'amiloide.

"Gli aumenti dei livelli di amiloide si verificano durante la prima età adulta e differiscono per regione del cervello. Ulteriori studi, compresi quelli su farmaci che alla fine abbattono l'amiloide, dovrebbero incorporare scansioni PET (tomografia a emissione di positroni) sia negli individui sani che nei pazienti di MA alle varie età, per determinare come e dove cambiano nel tempo la lavorazione e la rimozione dell'amiloide nel cervello.

"La corteccia frontale del cervello produce più amiloide rispetto al cervelletto durante il processo di invecchiamento del cervello umano, che coincide con le patologie correlate al MA nella tarda età. I progetti futuri dovrebbero esaminare l'amiloide nel corso della vita sia dei pazienti cognitivamente normali sia di quelli con MA, modulando sia la lavorazione dell'amiloide che la sua rimozione attraverso gli anticorpi monoclonali usati attualmente negli studi clinici per il trattamento del MA".

Finch ha affermato:

"Il trattamento con l'anticorpo monoclonale lecanemab ha ridotto le placche Aβ negli studi clinici e recentemente ha ricevuto l'approvazione della FDA per il suo potenziale di rallentare il declino cognitivo nei pazienti di MA, ma i risultati giustificano ulteriori ricerche attente al suo impatto a lungo termine.

"Il lecanemab lavora chiaramente per diminuire l'amiloide fibrillare. Tuttavia, siamo preoccupati degli effetti collaterali gravi, come il gonfiore e il sanguinamento del cervello, che [nei pazienti trattati] erano il doppio rispetto ai controlli, con un impatto ritardato o latente sconosciuto".

Imparare di più come il cervello elabora e rimuove proteine come l'Aβ potrebbe fornire importanti intuizioni sul MA e sulle sue cause. Finch ha osservato che ci sono pochissimi casi di demenza con placche amiloidi o masse di proteine Aβ aggregate come unica patologia presente nel cervello dei pazienti affetti. Invece, la maggior parte dei casi presenta anomalie tissutali più complicate, dall'accumulo di ulteriori tipi di proteine a piccoli sanguinamenti nel cervello: "Il cervello che invecchia è una giungla".