Ricerche

Un nuovo studio eseguito all'Università di Tel Aviv ha rivelato un'attività cerebrale patologica che precede di molti anni l'insorgenza dei primi sintomi del morbo di Alzheimer (MA): l'aumento dell'attività nell'ippocampo durante l'anestesia e il sonno, derivante dalla rottura nel meccanismo che stabilizza la rete neurale.

I ricercatori ritengono che la scoperta di questa attività anormale durante stati specifici del cervello possa consentire la diagnosi precoce di MA, portando infine a un trattamento più efficace di una malattia che manca ancora di terapie efficaci.

Lo studio, pubblicato su Cell Reports, è stato guidato dalla prof.ssa Inna Slutsky e dai dottorandi Daniel Zarhin e Refaela Atsmon della Facoltà di Medicina e della School of Neuroscience all'Università di Tel Aviv, con la collaborazione di numerosi altri studiosi, inclusa la dott.ssa Antonella Ruggiero.

La prof.ssa Slutsky spiega:

"Secondo uno studio recente pubblicato questo mese nella rivista Lancet Public Health, il numero di persone con demenza in tutto il mondo aumenterà dai 50 milioni del 2019 a più di 150 milioni nel 2050, con una crescita del 370% in Nord Africa e Medio Oriente. In Israele, è previsto un aumento del 145%, rispetto al 74% medio dell'Europa occidentale.

"Questo enorme aumento della prevalenza del MA, causato dall'aumento previsto della popolazione e dell'aspettativa di vita, continuerà a meno che non sviluppiamo trattamenti efficaci. Questo è chiaramente un avviso per investire nella ricerca sulla demenza e sulla sua forma più frequente, il MA".

"Le tecnologie innovative di scansione sviluppate negli ultimi anni hanno rivelato che i depositi di amiloide, un segno distintivo della patologia del MA, si formano nel cervello dei pazienti già 10-20 anni prima dell'inizio dei sintomi tipici, come il deterioramento della memoria e il declino cognitivo. Sfortunatamente, la maggior parte degli sforzi per trattare la malattia attraverso la riduzione della quantità di amiloide-beta e la sua aggregazione sono falliti.

"Se potessimo rilevare la malattia allo stadio pre-sintomatico, e tenerla in una fase dormiente per molti anni, sarebbe una conquista tremenda nel settore. Riteniamo che identificare una firma dell'attività cerebrale aberrante nella fase pre-sintomatica del MA, e capire i meccanismi alla base del suo sviluppo, sia una chiave per un trattamento efficace".

I ricercatori hanno usato modelli animali del MA, concentrandosi sulla regione dell'ippocampo del cervello, che ha un ruolo chiave nei processi di memoria ed è nota per essere compromessa nei pazienti con MA. All'inizio, hanno misurato l'attività cellulare nell'ippocampo quando l'animale modello era sveglio, attivo ed esplorava i suoi dintorni. Per questo hanno usato metodi avanzati che misurano l'attività cerebrale a una risoluzione di singoli neuroni.

Daniel Zarhin dice:

"Gli studi precedenti hanno esaminato l'attività cellulare nel cervello di animali anestetizzati in un modello di MA e hanno trovato sovrattività nell'ippocampo e nella corteccia. Con mia sorpresa, quando ho esaminato gli animali modello, non ho trovato alcuna differenza tra l'attività dei neuroni e le sinapsi nel loro ippocampo e l'attività corrispondente nel gruppo di controllo di animali sani".

Alla luce di questi risultati, i ricercatori hanno deciso di esaminare l'attività nell'ippocampo in altri stati di coscienza: sotto anestesia e durante il sonno naturale. Refaela Atsmon afferma:

"Sappiamo che l'attività neuronale dell'ippocampo diminuisce durante il sonno negli animali sani. Ma quando ho esaminato animali modello nelle prime fasi del MA, ho scoperto che la loro attività ippocampale rimaneva alta anche durante il sonno. Ciò è dovuto al guasto della regolazione fisiologica, mai prima osservato nel contesto del MA".

Daniel Zarhin ha trovato una disregolazione simile in animali modello sotto anestesia: l'attività neuronale non diminuisce, i neuroni funzionano in un modo troppo sincronizzato e si forma uno schema elettrico patologico, simile alle convulsioni 'silenziose' dei pazienti epilettici.

Alit Baeloha, uno dei coautori dello studio, ricercatore dei problemi del sonno relativi al MA, sottolinea che la rottura scoperta inizia prima dell'insorgenza dei disturbi tipici del sonno osservati nei pazienti di MA. La prof.ssa Slutsky afferma:

"Abbiamo scoperto che gli stati del cervello che bloccano le risposte dell'ambiente, come il sonno e l'anestesia, espongono attività anormali che rimangono nascoste quando l'animale è sveglio, e questo accade prima che insorgano i sintomi del MA. Nonostante questa attività anormale possa essere rilevata durante il sonno, è molto più frequente nell'anestesia. Pertanto, sarebbe importante testare se è utile usare una piccola anestesia per la diagnosi precoce di MA".

Nella fase successiva dello studio, i ricercatori si sono chiesti cosa causa l'anormalità. A tal fine, si sono affidati alle scoperte degli studi precedenti del laboratorio della prof.ssa Slutsky e di altri ricercatori, sull'omeostasi delle reti neurali: ogni circuito neurale ha un punto determinato di attività, mantenuto da numerosi meccanismi di stabilizzazione. Questi meccanismi si attivano ​​quando l'equilibrio è disturbato, ripristinando l'attività neuronale al suo punto prefissato originale.

È la rottura di questi meccanismi omeostatici la causa principale dell'attività cerebrale aberrante durante il sonno e l'anestesia nei modelli animali di MA? Per verificarlo, la dott.ssa Antonella Ruggiero ha esaminato l'effetto di vari anestetici su neuroni coltivati ​​in chip e ha scoperto che essi abbassano il punto predeterminato di attività neuronale. Nelle reti neurali sane, l'attività rimaneva bassa nel tempo, ma in quelle che esprimono le mutazioni familiari del MA, quel punto abbassato si ripristinava rapidamente, nonostante la presenza dell'anestesia.

In un altro esperimento, la dott.ssa Ruggiero ha aumentato l'attività neuronale, e ancora una volta ha riscontrato un fallimento dei meccanismi responsabili del ripristino del punto predeterminato di attività normale nei neuroni che esprimono le mutazioni di MA.

I ricercatori si sono proposti ora di esaminare un farmaco potenziale per il meccanismo normativo compromesso. La prof. Slutsky dice:

"L'instabilità nell'attività neuronale che abbiamo trovato in questo studio è nota dall'epilessia. In uno studio precedente abbiamo scoperto che un farmaco esistente per la sclerosi multipla può aiutare i pazienti con epilessia, attivando un meccanismo omeostatico che abbassa il punto predeterminato di attività neurale. Il dottorando Shiri Shob ha esaminato l'effetto del farmaco sull'attività dell'ippocampo nel modello animale di MA e ha scoperto che anche in questo caso il farmaco stabilizza l'attività e riduce l'attività patologica osservata durante l'anestesia".

La prof.ssa Slutsky conclude:

"I risultati del nostro studio possono aiutare la diagnosi precoce del MA, e anche fornire una soluzione per l'instabilità dell'attività neuronale nella malattia. Innanzitutto, abbiamo scoperto che gli stati di anestesia e di sonno espongono le attività cerebrali patologiche nelle prime fasi del MA, prima dell'insorgenza del declino cognitivo.

"Abbiamo anche proposto la causa dell'attività patologica: il fallimento di un meccanismo omeostatico molto semplice che stabilizza l'attività elettrica nei circuiti cerebrali. Infine, abbiamo dimostrato che un farmaco conosciuto per la sclerosi multipla sopprime questo tipo di attività cerebrale aberrante indotta dall'anestesia".

I ricercatori ora prevedono di collaborare con centri medici in Israele e in tutto il mondo per verificare se i meccanismi scoperti nei modelli animali possono essere identificati anche nei pazienti con MA in fase precoce. A tal fine, propongono di incorporare il monitoraggio EEG nelle procedure chirurgiche, per misurare l'attività cerebrale dei pazienti sotto anestesia. Sperano che i loro risultati possano promuovere la diagnosi precoce e lo sviluppo di farmaci per la forma più comune di demenza a tarda insorgenza.