Esperienze e opinioni

All'inizio del mio dottorato di ricerca, un ricercatore molto stimato mi ha detto che entro dieci anni avremmo avuto alcune opzioni reali di trattamento per i pazienti con Alzheimer. Ora, quasi sei anni dopo, mentre mi avvicino alla fine del percorso di laurea, non ci sono opzioni di trattamento in vista. Questo ricercatore aveva sbagliato? Che cosa sta succedendo? Perché ci mettiamo così tanto tempo?

Il morbo di Alzheimer (AD) è stato descritto nel 1906 da Alois Alzheimer in un paziente di nome Auguste Deter, che ripeteva "Mi sono perso" durante l'esame. Alla sua morte, il dottor Alzheimer ha descritto le placche e i grovigli presenti nel suo cervello, che sono diventate le caratteristiche della malattia. Solo negli anni ottanta, attraverso moderne tecniche biochimiche, è stata determinata la composizione di queste placche e grovigli.

La proteina nelle placche è stato caratterizzata e chiamata amiloide-beta e la proteina che compone i grovigli è stata identificata come tau. L'ultima, e forse più importante, caratteristica dell'AD è la morte delle cellule, che è diffusa nelle fasi avanzate della malattia.

I primi farmaci usati per trattare l'AD sono stati introdotti negli anni Novanta e agivano sulla regolazione dei livelli dei messaggeri chimici nel cervello. Il sollievo offerto dai farmaci è minimo, e non è una soluzione permanente. E tuttavia, anche se questo trattamento per l'AD da allora è caduto in disgrazia, questi farmaci sono attualmente le uniche opzioni disponibili come trattamento.

Da allora, il settore si è concentrato sulla «ipotesi cascata amiloide», basata sulla scoperta che l'amiloide è tossica per i neuroni. Ci sono linee molto convincenti di evidenze che dimostrano che l'eccesso di produzione di amiloide è la causa dell'AD, e tuttavia nessuno studio clinico diretto sull'amiloide ha prodotto nuove opzioni di trattamento per i pazienti affetti da AD. Come mai?

Secondo me, i tre motivi più importanti sono che:

1. stiamo usando i modelli sbagliati,
2. stiamo intervenendo troppo tardi e
3. non sappiamo come funziona il cervello.

1. Modelli errati

Ci sono due tipi di Alzheimer. Uno è causato da mutazioni dominanti nei geni che codificano la proteina precursore dell'amiloide (APP), o la presenilina-1 o la presenilina-2; tutte influenzano lo stesso percorso e causano una sovrapproduzione di amiloide. Questo tipo di AD è spesso chiamato "precoce", in quanto i sintomi si presentano in genere prima dei sessant'anni, a volte a trenta o quaranta. Tuttavia, questa forma rappresenta meno dell'1 per cento dei casi. Quasi tutti i modelli di topo della malattia si basano sull'insorgenza precoce.

Dall'altra parte, il secondo tipo di AD costituisce la maggior parte dei casi, ha una causa sconosciuta, ed è denominato "sporadico". Anche se questa forma ha una componente genetica, è stato più difficile da modellare nei topi. Il fattore di rischio genetico per questo tipo di AD è la presenza del gene apoE4, che può aumentare fino del 60 per cento il rischio di sviluppare AD. Tuttavia, a differenza delle mutazioni dominanti, la presenza di questo gene non garantisce lo sviluppo di AD, e viceversa non avere la mutazione non è una garanzia. Capire il rapporto tra il fattore di rischio genetico ApoE4 e lo sviluppo di AD può probabilmente migliorare la nostra comprensione attuale della causa della forma sporadica di AD. In confronto all'APP/amiloide, il genotipo ApoE4 è sotto-rappresentato tra i modelli di topo, rendendo difficile studiare le cause alla base della malattia.

Oltre a modellare solo il sottoinsieme "precoce" dei casi di AD, la stragrande maggioranza dei modelli di topo attualmente allo studio non mostrano una qualsiasi morte cellulare. Questa mancanza di morte cellulare può essere la ragione per cui si è visto che l'AD è in realtà molto facile da trattare ... nei topi. I ricercatori lo fanno ogni giorno. Decine di composti hanno dimostrato di migliorare la memoria e di ridurre la patologia amiloide ... nei topi. Ma quando i composti più promettenti sono portati agli studi clinici, tutti hanno dovuto essere fermati a causa della mancanza di efficacia o delle preoccupazioni sulla sicurezza.

Non è che questi modelli di topo siano fatti male; piuttosto il contrario. Questi modelli hanno permesso ai ricercatori di effettuare studi dettagliati sugli effetti della patologia amiloide e di individuare il percorso molecolare che produce l'amiloide. La ricerca prodotta da questi modelli è molto promettente per identificare una terapia che punta la causa molecolare alla base dell'AD.

Questi topi hanno solo bisogno di un po' di un ri-modellazione. Non possiamo ragionevolmente aspettarci che questi modelli di topo possano riassumere tutti gli aspetti della malattia umana e prevedere attendibilmente l'efficacia e la sicurezza dei farmaci. Una teoria emergente suggerisce che i ricercatori dovrebbero prendere in considerazione la patologia di questi topi come modello di Alzheimer di stadio iniziale, prima della morte cellulare dei neuroni. Se questa teoria fosse valida, potremmo usare questi modelli per capire i meccanismi che possono contribuire alla patologia di AD.

2. Trattamento in ritardo

Un recente studio di Randall Bateman ha esaminato persone con una mutazione dominante di AD che, in base alla loro storia famigliare, aveva un'età prevedibile dei sintomi. I ricercatori hanno scoperto che potevano rilevare i cambiamenti nei livelli di amiloide nel liquido cerebrospinale fino a 25 anni prima dell'età stimata di insorgenza dei sintomi. Questo studio, e altri, indicano che l'AD si sviluppa insidiosamente nel corso di decenni. Con il tempo sorgono i sintomi cognitivi, i danni neurologici sono ampi e difficili da invertire.

In passato, gli studi clinici usavano partecipanti che stavano già sperimentando sintomi cognitivi. Questa potrebbe essere una delle ragioni del fallimento di questi esperimenti. Intervenire più presto possibile, prima che ci siano danni neurologici estesi, o addirittura sintomi cognitivi, avrebbe dato maggiori possibilità di successo all'intervento.

Perché non trattare le persone prima? Il costo di uno studio clinico è molto variabile, ma la maggior parte delle stime mettono in conto da centinaia di milioni a miliardi di dollari, e le fasi da 1 a 3 in genere durano 5 anni. Questo costo è un grave ostacolo per lo svolgimento di un esperimento che potrebbe durare 20/30 anni senza la certezza di un progetto terapeutico definitivo.

Tuttavia, il settore ha cambiato il modo di pensare come prevenire l'AD e iniziare il trattamento prima. Gli studi clinici stanno ora reclutando persone che sono cognitivamente sane, ma che possono avere un rischio più alto di sviluppare AD. Queste ricerche comprendono l'Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s (AA) e il Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) che stanno reclutando rispettivamente pazienti dai 65 anni, e fino a 15 anni prima dell'età prevista di insorgenza dei sintomi. Questi studi sono un passo importante verso un intervento prima che sia troppo tardi.

3. Il cervello, questo sconosciuto

È vero. Bradley Voytek, assistente professore di Computational Cognitive Science e di Neuroscienze alla UC San Diego, stima che sappiamo come funziona il 2 per cento del cervello. Sappiamo che regioni diverse del cervello sono associate a funzioni diverse, ma ciò è lontano dal capire come questo organo complesso produce pensieri e personalità.

Oltre agli 86 miliardi di neuroni, ognuno dei quali può connettersi con altre cellule su un numero di punti chiamati sinapsi che può arrivare a 10.000, Voytek scrive in un articolo su Nature che ci sono almeno altrettante, se non fino a dieci volte più numerose, cellule gliali. Prendendo il nome dal termine greco che significa 'colla', le cellule gliali sono state inizialmente considerate solo atte a tenere insieme i neuroni. Ora, sempre più prove dimostrano che le glia sono anche coinvolte nella segnalazione e nella comunicazione, aggiungendo un ulteriore livello di complessità al cervello.

Se questo non è incredibile abbastanza, cerchiamo e mappiamo le connessioni. Il settore in crescita della connettomica mira a mappare le reti di connessione sinaptica e sta affrontando sfide inaspettate. In un recente articolo, Jeff Lichtman, professore di biologia molecolare e cellulare della Harvard University e i suoi colleghi, sottolineano che l'acquisizione dei dati è "in realtà la parte (relativamente) più facile". Con la microscopia elettronica, i ricercatori possono acquisire un'immagine del cervello su una scala nanometrica che rivela tutte le connessioni sinaptiche. Il team di Lichtman converte queste immagini su scala nanometrica in un grafico di connettività digitale che è essenzialmente una mappa di tutte le sinapsi.

Una delle sfide è l'enorme quantità di dati generati. L'articolo spiega che "acquisire le immagini di un singolo millimetro cubo di un cervello di ratto può generare circa 2 milioni di gigabyte, 2 petabyte, di dati". Un cervello completo di ratto produrrebbe circa un exabyte (1.000 petabyte) di dati. Questo va ben oltre la capacità di qualsiasi sistema di registrazione disponibile oggi. Mappare un cervello umano completo in questo modo "richiederebbe un zetabyte (1.000 exabyte), una quantità di dati che si avvicina a quella di tutte le informazioni registrate a livello globale oggi".

Il cervello è incredibilmente complicato. Mentre una mappa completa del cervello umano è ancora un po' lontana, una mappa del cervello di topo potrebbe non essere così lontana. Oltre alla microscopia, nuove tecniche (ad esempio la optogenetica) stanno acquisendo importanza. L'optogenetica è un metodo che permette essenzialmente ai ricercatori di far brillare una luce su una specifica area del cervello per attivare quelle sinapsi e misurare gli effetti a valle.

I progressi fatti per capire come funziona il cervello avranno senza dubbio un impatto sul modo in cui è studiato e curato l'AD, e tutte le altre malattie neurologiche. Nonostante questi ostacoli, i ricercatori hanno fatto grandi progressi verso la comprensione e il trattamento dell'AD. Quello che ha detto Socrate, «più so, più so di non sapere», sembra proprio essere vero. Tuttavia, abbiamo sezionato il percorso amiloide con l'aiuto dei topi. Abbiamo spostato miliardi di dollari sugli studi clinici volti a prevenire l'AD. E la quantità di conoscenze su questa ultima frontiera sta crescendo a un ritmo senza precedenti.

Allora quando penso che saranno disponibili opzioni reali di trattamento per i pazienti di AD? Forse nei prossimi dieci anni.