Da sinistra Joel Perlmutter, David Knopman e Aaron Kasselheim

(1) 9 giugno 2021 - Uno degli 11 esperti che la FDA aveva convocato per discutere dell'aducanumab di Biogen (prima di ignorare la loro raccomandazione e approvare il farmaco dell'Alzheimer) si è dimesso dal comitato.

Joel Perlmutter, neurologo della Washington University di St. Louis, che era nel comitato consultivo dal 2015, lunedì scorso ha detto che ha lasciato "a causa di questa decisione della FDA presa senza ulteriori discussioni con il nostro comitato consultivo".

L'opinione del comitato era quasi unanime: quando è stato chiesto se è ragionevole considerare la fase 3 presentata da Biogen "come prova primaria di efficacia" per il trattamento dell'Alzheimer, in 10 hanno votato no, nessuno ha detto sì e uno si è astenuto. Durante la sessione di un intero giorno dello scorso novembre, gli esperti hanno criticato aspramente sia l'azienda che la FDA per ciò che hanno visto come dei dati insufficienti e una presentazione distorta di informazioni.

A un certo punto, Perlmutter ha avvertito che un'approvazione dell'aducanumab potrebbe bloccare un trattamento davvero efficace "per più di alcuni d'anni, per molti anni; un trattamento di Alzheimer è una necessità enorme, urgente, insoddisfatta, ma penso anche se approviamo qualcosa in cui i dati non sono forti, abbiamo il rischio di ritardare un buon trattamento".

L'approvazione storica dell'aducanumab della FDA è stata una vittoria clamorosa per Biogen, che rappresenta miliardi di entrate dal farmaco, ora soprannominato Aduhelm, con un'etichetta (usabilità) ampia al prezzo di $ 56.000 all'anno. Mentre i gruppi di difesa dei pazienti e alcuni neurologi leader l'hanno salutata come una pietra miliare, altri l'hanno condannata per le possibili false speranze e hanno espresso preoccupazioni sul precedente che i regolatori hanno ora stabilito riguardo a tutto, dalla validità dell'amiloide-beta come obiettivo di Alzheimer alla soglia per le evidenze cliniche.

La Biogen 9 anni per completare il processo di conferma. Ma la FDA è ora tornata su quella cronologia, dicendo "consideriamo la tempistica di 9 anni una stima conservatrice, un punto di partenza appropriato per lo sviluppo del progetto di protocollo da parte dello sponsor per il suo studio di conferma globale. L'agenzia ritiene che sia importante che gli sponsor fissino scadenze fattibili per l'esperimento clinico. Apprezziamo pienamente l'alto livello di interesse per ottenere rapidamente queste risposte e monitoreremo attentamente i progressi dell'esperimento e gli sforzi di supporto per completare questo studio nel più breve tempo possibile". [...]

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(2) 10 giugno 2021 - Mentre aumentano le ricadute dell'approvazione della FDA del farmaco aducanumab per Alzheimer, si è dimesso un secondo membro del comitato consultivo che controlla la revisione dei farmaci. Ma anche con due esperti che finora hanno rassegnato per protesta le dimissioni da quella commissione, c'è abbastanza indignazione per evitare che sia approvato un altro aducanumab?

La FDA mercoledì ha perso un altro membro del suo comitato consultivo, visto che David Knopman, neurologo della Mayo Clinic, ha preso l'uscita per la decisione dell'Agenzia di approvare il farmaco Aduhelm di Alzheimer della Biogen, nonostante il voto quasi unanime del comitato contro di esso.

Knopman, in carica per un mandato dal 2018 al 2022, ha detto che "non voleva essere in futuro nella stessa posizione dove sono stati messi negli ultimi 8 mesi i membri del comitato di consulenza sull'aducanumab" e ha rifiutato ulteriori commenti.

Lo scienziato ha condiviso una copia della sua lettera di dimissioni con il Washington Post, in cui ha detto ai funzionari della FDA: "L'intera saga dell'approvazione dell'aducanumab ... si è fatta beffa del processo consultivo del comitato. Anche se mi rendo conto che il comitato è consultivo, si ha l'impressione che l'approvazione dell'aducanumab fosse preordinata".

Knopman non aveva in realtà votato durante la riunione del comitato consultivo dell'aducanumab a novembre, si era astenuto avendo lavorato su uno degli esperimenti della Biogen. Ma la decisione era quasi unanime: quando è stato chiesto se sia ragionevole considerare la fase III positiva della Biogen "come prova primaria dell'efficacia" per il trattamento dell'Alzheimer, 10 hanno votato no, nessuno ha detto sì e uno si è astenuto.

Sebbene la FDA non sia tenuta a seguire tutte le raccomandazioni del comitato consultivo, spesso lo fa. Secondo uno studio esterno che ha esaminato i 376 voti del comitato e le corrispondenti decisioni tra il 2008 e il 2015, i regolatori statunitensi si sono discostati dai loro consulenti circa il 22% delle volte. [...]

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(3) 10 giugno 2021 - Un terzo membro del Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee della FDA ha rassegnato le dimissioni sulla scia della controversa approvazione dell'Aduhelm di Biogen, criticando l'agenzia mentre se ne andava e approfondendo ulteriormente le polemiche che circondano la decisione.

Il professore Aaron Kesselheim della Harvard University ha lasciato per protesta giovedì pomeriggio, definendo l'ok all'Aduhelm "probabilmente la peggiore decisione di approvazione di un farmaco nella storia recente degli Stati Uniti". Kesselheim segue fuori dalla porta Joel Perlmutter, neurologo della Washington University di St. Louis, e David Knopman, neurologo della Mayo Clinic.

Secondo la lettera di dimissioni di Kesselheim, la mossa dell'Agenzia di passare al processo di approvazione accelerato "all'ultimo minuto" lo ha spinto a uscire. Ha scritto che il percorso era stato escluso specificamente dalla discussione del comitato e ha detto che le domande della FDA sono state formulate in modo tale da fornire risposte che avrebbero favorito l'approvazione.

Kesselheim ha anche citato la decisione della FDA sull'eteplirsen come un'altra ragione per cui stava lasciando il comitato. Ha scritto, tra l'altro:

"Le disfatte aducanumab ed eteplirsen dimostrano che l'Agenzia ha bisogno di rivedere i propri processi decisionali, compreso il modo di scegliere i farmaci candidati per la revisione del comitato, quali domande sono poste al comitato e in che modo sono formulate tali domande, come viene presentata al comitato l'esperienza aneddotica dei pazienti con il farmaco, e come vengono usate (o ignorate) le raccomandazioni del comitato dai funzionari della FDA.

"Quando raccomandazioni chiare del comitato contro un farmaco sono annullate dagli amministratori della FDA, come si è verificato in entrambe queste istanze, l'Agenzia deve fornire una giustificazione dettagliata alla nazione".

Ha detto che avrebbe preso in considerazione il ritorno nel comitato se dovessero essere emanate le riforme atte a "consentire agli esperti esterni di essere più in grado di fornire input significativi nel processo di approvazione della FDA".

In aggiunta, un altro membro del comitato consultivo, Caleb Alexander, ha confermato che "per ora resta" nel comitato. Sebbene abbia rifiutato di elaborare specificamente il motivo per cui sta scegliendo di rimanere, Alexander ha detto che l'approvazione dell'Aduhelm è stata "impressionante" dato il ruolo storico del omitato nel consigliare l'Agenzia.

"I procedimenti del Comitato sono di norma altamente informativi e credo molto apprezzati dall'Agenzia, dato che siamo consultati per aiutare la FDA ad esplorare quelle che sono questioni scientifiche quasi invariabilmente complesse e sfumate. In questo caso, è abbastanza poco chiaro, così come deludente, perché la FDA non si è avvalsa delle competenze del comitato nel considerare l'idoneità dell'amiloide-beta come surrogato clinico. Posso assicurare che se avessero fatto così, sarebbe seguita una discussione preziosa".

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