Uno studio di ricerca interdisciplinare della Università di Barcellona ha identificato due potenziali candidati per il trattamento del morbo di Alzheimer (MA). Si tratta di due molecole marine (meridianina e lignarenone B), in grado di modificare l'attività della GSK3B, una proteina associata a diverse malattie neurodegenerative.

I ricercatori hanno usato diverse tecniche di biocalcolo per rilevare questi composti finora sconosciuti, che sono stati successivamente convalidati con esperimenti in colture di cellule neuronali di topi. Questi risultati permetteranno ai ricercatori di comprendere meglio il funzionamento della molecola GSK3B e costruire un punto di partenza promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci contro il MA.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Biomolecules, è il frutto della collaborazione tra due gruppi di ricerca del'UB con la partecipazione di Laura Llorach Pares e Conxita Avila della Facoltà di Biologia e dell'Istituto di ricerca sulla biodiversità della UB, e Ened Rodríguez, Albert Giralt e Jordi Alberch, della Facoltà di Medicina e Scienze della Salute e dell'Istituto di Neuroscienze della UB. Altri partecipanti erano la società tecnologica Molomics e l'ex società Mind the Byte.

Un bersaglio terapeutico promettente, ma delicato

La GSK3B è una proteina abbondante nel cervello, con un ruolo importante nello sviluppo del MA e di altre malattie neurodegenerative, in quanto i cambiamenti nella sua attività influenzano negativamente i segnali sinaptici di base dell'apprendimento e della memoria, che possono anche essere interrotti.

Questo è il motivo per cui, nel corso degli ultimi anni, i ricercatori hanno fatto molti sforzi per progettare inibitori della GSK3B, pur senza sufficienti risultati finora.

“La GSK3B è sempre stata una molecola considerata nel trattamento del MA. Tuttavia, studi clinici con tutti i potenziali inibitori hanno causato effetti negativi, una delusione. Siamo ancora lontani da qualsiasi applicazione clinica; le molecole che abbiamo descritto hanno il potenziale di superare le limitazioni di altri farmaci inibitori”, dice Albert Giralt, del IDIBAPS e del Network Center for Biomedical Research in Neurodegenerative Diseases (CIBERNED).

Usando il biocalcolo e le tecniche di simulazione dinamica molecolare, i ricercatori hanno analizzato il potenziale di un gruppo di famiglie molecolari marine, isolato e caratterizzato dal team di Conchita Avila, per inibire l'attività della GSK3B.

“Questi sono i meridianini, una famiglia di alcaloidi da organismi marini bentonici dell'Antartide, e i lignarenoni, ottenuti da un mollusco gasteropode nelle acque del Mediterraneo”, osserva Avila.

Impatto sulla plasticità neuronale

Poi, i ricercatori hanno effettuato una verifica sperimentale in vitro sulla capacità inibente di queste molecole in colture di neuroni di topi. I risultati mostrano che entrambi i composti marini non provocano effetti neurotossici e, inoltre, promuovono la plasticità neuronale strutturale.

“Le nuove molecole non inibiscono eccessivamente la GSK3B, che è interessante, in quanto l'inibizione eccessiva potrebbe essere la causa di alcuni degli effetti negativi descritti per altri farmaci inibitori. Inoltre, inducono la crescita dell'albero neuronale, un aspetto di grande interesse per il MA, dove l'atrofia e la disfunzione hanno un ruolo più rilevante nella comparsa dei sintomi che nella morte neuronale”, osserva Albert Giralt.

Secondo i ricercatori, questa è una scoperta rilevante, dal momento che non è facile trovare nuove molecole che possono essere terapeutiche per il MA, specialmente quando molti obiettivi terapeutici si sono rivelati deludenti. Tuttavia, Giralt dice che questo è solo l'inizio:

“Per confermare il potenziale di queste nuove molecole, il passo successivo nei prossimi anni è valutare se il trattamento con questi farmaci migliora la sintomatologia dei topi modello di Alzheimer, e in caso affermativo, cercare di condurre studi clinici con queste molecole".