Il cervello affetto da morbo di Alzheimer (MA) è pieno di placche chiamate amiloidi: aggregati proteici costituiti principalmente da amiloide-β. Tuttavia, questa amiloide-β è un frammento prodotto da una proteina precursore la cui funzione normale è rimasta enigmatica per decenni.

Un team di scienziati della VIB e KU Leuven guidato dai professori Joris de Wit e Bart De Strooper ha ora scoperto che questa proteina precursore dell'amiloide modula la trasmissione del segnale neuronale attraverso il legame con uno specifico recettore. La modulazione di questo recettore potrebbe potenzialmente aiutare a curare il MA o altre malattie del cervello. I risultati sono pubblicati su Science.

Sono trascorsi più di 30 anni dall'identificazione della proteina precursore dell'amiloide. Alla fine degli anni '80, diversi gruppi di ricerca di tutto il mondo hanno rintracciato il frammento proteico presente nelle placche amiloidi in un gene situato sul cromosoma 21. Il gene codifica una proteina più lunga che viene scissa in diversi frammenti, uno dei quali finisce nelle placche amiloidi.

Decenni di ricerca si sono concentrati sul processo di taglio che porta alla formazione del frammento di amiloide-β e alla sua successiva aggregazione, nella speranza di identificare nuove vie terapeutiche per il MA. Nel frattempo, una domanda importante è rimasta senza risposta: cosa fa in realtà il resto della proteina precursore dell'amiloide?

Alla ricerca di un partner vincolante

Per rispondere a questa domanda, la dottoressa Heather Rice, ricercatrice postdottorato nei laboratori di Joris de Wit e Bart De Strooper al Vib-KU Leuven Center for Brain & Disease Research, ha cercato di identificare il recettore delle cellule nervose che interagisce con la proteina precursore dell'amiloide.

"Sapevamo che la proteina precursore dell'amiloide esercita il suo ruolo attraverso la parte della proteina che viene rilasciata al di fuori della cellula.Per capire la sua funzione, dovevamo cercare i partner di legame situati sulla superficie cellulare", spiega la Rice.

I ricercatori hanno identificato un recettore presente sulla sinapsi, la struttura in cui due diversi neuroni si collegano per trasmettere segnali. "Abbiamo scoperto che la parte secreta della proteina precursore dell'amiloide interagisce con un recettore chiamato GABABR1a, e che questo a sua volta sopprime la comunicazione neuronale alla sinapsi", dice la Rice.

Trasmissione del segnale modulante

Bart De Strooper, convinto che le nuove scoperte aggiungano una nuova prospettiva agli studi precedenti sulla proteina precursore dell'amiloide e sul MA, afferma:

"Sebbene tutte le mutazioni nella proteina precursore dell'amiloide nei casi familiari di MA influenzino la produzione di amiloide-β, non sappiamo se anche altri aspetti della funzione della proteina contribuiscano al MA.

"Il ruolo recentemente identificato della proteina precursore dell'amiloide può essere alla base delle anormalità della rete neuronale che vediamo nei topi modelli di MA e dell'inizio dell'esordio clinico nei pazienti umani ed è interessante considerare che una terapia mirata a questo recettore potrebbe attenuare queste anomalie nelle persone con MA".

De Wit aggiunge che le implicazioni cliniche possono arrivare molto oltre il solo MA:

"È interessante notare che la segnalazione GABABR è stata implicata in una vasta gamma di disturbi neurologici e psichiatrici, compresi epilessia, depressione, dipendenza e schizofrenia.

"Ora che sappiamo come parte secreta della proteina precursore dell'amiloide modula la segnalazione neuronale attraverso il recettore GABAB, potremmo pensare a nuovi modi per sviluppare farmaci in grado di ripristinare questo tipo di segnalazione neuronale in altri contesti clinici".