Voci della malattia

Effetto dei farmaci anti-amiloide sull'allargamento ventricolare laterale (Fonte: Alves et al., Neurology)

Dopo anni di studi falliti, due (e forse tre) farmaci anticorpi monoclonali anti-amiloide hanno mostrato efficacia nel rimuovere l'amiloide-beta (Aβ) dal cervello dei soggetti con morbo di Alzheimer (MA) lieve. Due di loro, lecanemab e donanemab, hanno mostrato anche un rallentamento significativo della compromissione cognitiva. L'aducanumab [ndt: ora ritirato dal commercio] è meno efficace nella rimozione dell'Aβ rispetto agli altri due e solo uno dei suoi due studi ha mostrato un lieve rallentamento del deterioramento cognitivo.

Uno degli enigmi riguardanti questi farmaci anti-amiloide è che non c'è stato un rallentamento della perdita del volume del cervello, una misura surrogata (=rappresentativa) della neurodegenerazione. Uno studio pubblicato su Neurology fornisce i risultati di una meta-analisi delle variazioni del volume del cervello in 31 studi di farmaci anti-amiloide, che includono inibitori della secretasi e anticorpi monoclonali.

Nessuno degli inibitori della secretasi era efficace nel rallentare la compromissione cognitiva e nessuno di essi ha causato perdita del volume del cervello. Una perdita significativa del volume del cervello è stata osservata nella maggior parte degli studi su farmaci anti-amiloide e questa associazione è stata più pronunciata negli esperimenti di farmaci complicati da 'anomalie di scansione correlate all'amiloide' (ARIA).

Ricordo che le ARIA rappresentano aree di gonfiore del cervello e/o microemorragie. Il più delle volte, le ARIA sono lievi e si risolvono sospendendo il farmaco, ma nell'1-2% dei partecipanti negli studi aducanumab, donanemab e lecanemab, le ARIA erano gravi, richiedendo il ricovero in ospedale. Nell'esperimento del lecanemab sono stati segnalati tre decessi associati alle ARIA e tre decessi anche nell'esperimento del donanemab, sebbene la relazione con le ARIA sia stata contestata.

Perché il volume del cervello dovrebbe essere ridotto nei pazienti che ricevono questi farmaci? Sono state suggerite diverse possibilità:

• Una è che la perdita del volume del cervello è semplicemente dovuta alla rimozione di placche Aβ, ma questo è contraddetto dal fatto che il volume totale delle placche amiloidi è stimato in meno di 1/1000 del volume totale del cervello.
• Un'altra spiegazione è che la perdita del volume del cervello è dovuta alla pseudoatrofia, un fenomeno che si nota nel trattamento della sclerosi multipla (SM) quando le lesioni infiammatorie della SM sono ricondotte sotto controllo. Questa è una possibilità per il MA, ma il ruolo dell'infiammazione sembra essere molto meno nel MA di quanto non lo sia nella SM, e ci si aspetterebbe che l'infiammazione aumenti, non che diminuisca, con le ARIA.
• Un'altra opinione è che la causa della perdita del volume cerebrale osservata con i farmaci associati alle ARIA è irrilevante fintanto che i pazienti che ricevono i farmaci hanno un beneficio cognitivo significativo.

Gli autori del nuovo studio su Neurology sostengono che non possiamo trascurare la possibilità che le conseguenze avverse della perdita del volume del cervello non si verifichino fino a più tardi e che dobbiamo essere vigili sulle conseguenze avverse tardive nei pazienti che ricevono questi farmaci. Essi danno i seguenti consigli:

1. I medici che prescrivono anticorpi monoclonali anti-Aβ che inducono ARIA dovrebbero informare i pazienti attuali e nuovi che questi farmaci hanno dimostrato di accelerare i marcatori della neurodegenerazione (ad esempio l'ingrandimento ventricolare).
   
   
2. I medici dovrebbero rivedere i dati volumetrici dagli studi clinici di anticorpi monoclonali anti-Aβ che inducono le ARIA nel valutare il rapporto rischio/beneficio di queste terapie.
   
   
3. I medici dovrebbero monitorare le variazioni del volume del cervello dei singoli pazienti che ricevono anticorpi monoclonali anti-Aβ che inducono ARIA per determinare se è appropriato continuare il trattamento.
   
   
4. I comitati di monitoraggio della sicurezza dei dati che servono gli studi clinici attuali sui farmaci anti-Aβ dovrebbero rivedere i dati volumetrici per determinare se la sicurezza del paziente è a rischio, in particolare se sviluppa ARIA.
   
   
5. I comitati etici che approvano gli studi per i farmaci anti-Aβ dovrebbero richiedere che siano attivamente monitorate le variazioni del volume. Si deve prendere in considerazione di seguire a lungo termine i volumi cerebrali nei progetti di sperimentazione per determinare se l'atrofia cerebrale è progressiva, in particolare nei pazienti che sviluppano ARIA.
   
   
6. Le aziende farmaceutiche che hanno condotto studi sui farmaci anti-Aβ dovrebbero riesaminare i dati precedenti sul volume del cervello (ad esempio, le stratificazioni da parte delle ARIA e l'analisi di ulteriori strutture cerebrali), riportare i risultati e rilasciare i dati per le indagini dei ricercatori.