Uno studio pubblicato sulla rivista eLife ha determinato tutte le mutazioni possibili nel peptide amiloide-beta (Aβ) e ha verificato come influenzano la sua aggregazione in placche, un segno patologico distintivo del morbo di Alzheimer (MA). La mappa completa delle mutazioni, la prima nel suo genere, ha il potenziale di aiutare i genetisti clinici a prevedere se le mutazioni presenti nell'Aβ possono rendere un individuo più incline a sviluppare il MA in seguito nella vita.

L'atlante completo delle mutazioni aiuterà anche i ricercatori a comprendere meglio i meccanismi biologici che controllano l'insorgenza della malattia. Benedetta Bolognesi, coautrice senior dello studio e leader del Junior Group all'Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC), dice:

"Il sequenziamento genetico degli individui è sempre più comune. Di conseguenza, stiamo trovando sempre più mutazioni, ma mancano i criteri per prevedere il loro esito. Sono patogeni e richiedono un intervento? O sono neutri o benigni?

"Gli specialisti possono usare questa mappa in modo proattivo per interpretare l'effetto di una mutazione, in modo che quando è presente in un individuo sanno già cosa significa e, si spera, cosa fare. Mappe simili sono state costruite in passato per il gene BRCA1 e per il cancro al seno ed è entusiasmante averlo replicato per il MA".

Secondo Ben Lehner, professore di ricerca ICREA, al Centro Regolazione Genomica (CRG) e coautore dello studio:

"Questa è la prima analisi su larga scala e la prima mappa completa del modo in cui le mutazioni promuovono e impediscono a una proteina di produrre fibrille amiloidi. Ci da intuizioni senza precedenti su questo meccanismo, che rappresenta anche il principale obiettivo terapeutico nel MA".

Il MA è la forma più comune di demenza, una malattia neurodegenerativa che colpisce globalmente più di 50 milioni di persone. Molti studi clinici sono stati eseguiti in tutto il mondo, ma per la malattia non esistono né prevenzione né cura note. I processi biologici sottostanti la malattia sono associati alla deposizione di grumi proteici (placche o fibrille amiloidi) nel cervello.

Queste placche sono composte principalmente dal peptide Aß e la loro generazione è tossica per i neuroni. Nelle condizioni normali i peptidi Aβ sono solubili, ma nel contesto della malattia si attaccano l'un l'altro, aggregandosi e formando grumi di lunghe fibrille insolubili, in un processo che, una volta avviato, si auto-perpetua.

Gli studi precedenti hanno dimostrato che alcune forme rare ereditarie e particolarmente aggressive di MA sono causate da mutazioni nel gene che codifica il peptide Aβ. Ora i ricercatori dell'IBEC e del CRG presentano la prima mappa completa di come le mutazioni influenzano la formazione delle placche del peptide Aβ e come danno inizio al MA.

I ricercatori hanno quantificato tutte le mutazioni possibili nel peptide Aβ e come influenzano la formazione di aggregati, attraverso un sistema produttivo di alto livello basato su cellule in cui la crescita delle cellule dipende dall'aggregazione delle diverse versioni di Aß. Il sistema ha permesso loro di testare gli effetti di oltre 14.000 versioni diverse di Aß in un unico esperimento.

Ciò ha rivelato che l'Aß42, la forma più abbondante del peptide Aß, ha un'organizzazione modulare; il tasso di aggregazione può aumentare con le mutazioni all'inizio del peptide, mentre diminuisce quando le mutazioni si verificano nella regione finale e idrofobica del peptide. I ricercatori hanno anche scoperto che la carica elettrica del peptide ha un ruolo importante nella prevenzione dell'aggregazione.

I ricercatori hanno poi esaminato tutte le 14 mutazioni conosciute nel peptide Aß che causano la versione familiare del MA, una forma ereditata della malattia. Tutte le 14 mutazioni aumentano l'aggregazione del peptide Aß. Secondo gli autori, questa è una scoperta molto importante che suggerisce che il meccanismo biochimico osservato in questo lavoro è molto simile, e forse lo stesso, di quello che causa la malattia umana.

"Queste mutazioni sono estremamente rare e riguardano un numero relativamente limitato di casi di MA. Tuttavia, esistono in qualcuno che vive attualmente sul pianeta e quindi dobbiamo essere in grado di prevedere quelli dannosi che causeranno il MA in alcune persone. Questo può aiutarci a identificare presto nella vita le persone che potrebbero sviluppare la malattia, in modo da agire per prevenirla, quando è possibile", conclude Benedetta Bolognesi.

Queste 14 mutazioni conosciute sono inferiori al 4% di tutte le mutazioni che possono esserci nell'Aß. Questo nuovo lavoro misura gli effetti di tutte le più di 350 mutazioni aggiuntive dell'Aß, identificando quelle che accelerano la formazione di aggregati e quindi quelle che hanno maggiori probabilità di causare il MA.

Mireia Seuma, prima autrice dello studio e ricercatrice dell'IBEC, dice:

"Ora non vediamo l'ora di costruire mappe per altre proteine ​​che causano diverse malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson, e di vedere i dati del nostro atlante usati in clinica".

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