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I neuroni spogliati della loro identità sono una caratteristica dell'Alzheimer
I neuroni nei pazienti con Alzheimer familiare tornano a uno stato indifferenziato, portando alla perdita della funzione neuronale e sinaptica.
I ricercatori della University of California di San Diego hanno identificato nei neuroni nuovi meccanismi che causano il morbo di Alzheimer (MA).
In particolare, hanno scoperto che i cambiamenti nella struttura della cromatina, la forma a spirale stretta del DNA, innescano la perdita di specializzazione dei neuroni e il loro ritorno a uno stato cellulare precedente. Ciò comporta l'interruzione delle connessioni sinaptiche, un effetto associato alla perdita di memoria e alla demenza.
I risultati sono pubblicati dal 13 novembre su Science Advances. Lo studio è stato fondato sulla domanda: in cosa si differenziano i neuroni nei pazienti con MA dai neuroni degli individui sani?
“È una questione fondamentale che potrebbe fornire il quadro e il fondamento per capire il MA a livello cellulare, e quindi spianare la strada a nuovi approcci terapeutici”, ha detto Shankar Subramaniam, professore di bioingegneria della UCSD.
Subramaniam ha lavorato con un team interdisciplinare di ingegneri e neuroscienziati della stessa università per rispondere a questa domanda. Hanno iniziato prendendo cellule staminali pluripotenti indotte umane, derivate da pazienti con MA familiare, che è una forma ereditaria di MA, e le hanno trasformate in neuroni.
Hanno usato tecniche di sequenziamento di nuova generazione per osservare quali geni sono espressi in questi neuroni e come è regolata l'espressione genica, e poi hanno fatto il confronto con il modo in cui si differenziano in neuroni di individui sani. Hanno scoperto che i neuroni derivati da pazienti si de-differenziano in uno stato precursore.
“In altre parole, cessano di essere i neuroni”, ha detto Subramaniam. “Questo è il difetto chiave osservato in vari pazienti con mutazioni distinte. Le conseguenze per il cervello sono drammatiche, con perdite delle connessioni sinaptiche che portano al declino cognitivo”.
I ricercatori hanno osservato altri difetti:
- i geni neuronali vengono soppressi, così che queste cellule non hanno più alcuna istruzione che dice loro che sono neuroni;
- sono in uno stato di tipo precursore, il che significa che possono innescare la crescita e la divisione cellulare, un fatto insolito in quanto il cervello adulto non produce nuovi neuroni;
- e hanno infiammazione, che segnala danni o stress.
Gli stessi difetti sono stati osservati anche in campioni di cervello umano post-mortem di pazienti con MA. “Questa è stata la convalida dei nostri risultati, perché non stavamo vedendo questi meccanismi solo nelle cellule staminali, ma pure in campioni di cervello reali”, ha detto Subramaniam.
I ricercatori hanno seguito tutti questi meccanismi a ritroso fino ai cambiamenti nella struttura della cromatina. Parti di questa struttura sono costituite da regioni aperte, in cui i geni sono espressi o regolati, e altre parti costituite da regioni chiuse, in cui l'espressione genica è repressa. Nei neuroni malati, alcune regioni che solevano erano aperte ora sono chiuse, e viceversa. Di conseguenza, i neuroni non si comportano come dovrebbero, ha spiegato Subramaniam.
Il team sta ora lavorando allo sviluppo di farmaci per inibire questi meccanismi.
Fonte: University of California San Diego (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Andrew Caldwell, Qing Liu, Gary Schroth, Douglas Galasko, Shauna Yuan, Steven Wagner, Shankar Subramaniam. Dedifferentiation and neuronal repression define familial Alzheimer’s disease. Science Advances, 13 Nov 2020, DOI
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