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Scoperti processi epigenetici nell'Alzheimer: possibili rimedi precoci?
Nuove scoperte suggeriscono che il morbo di Alzheimer (MA) ad insorgenza tardiva è guidato da cambiamenti epigenetici (modi e tempi con cui alcuni geni vengono accesi e spenti) nel cervello. Lo studio è stato pubblicato su Nature Genetics.
La ricerca guidata da Raffaella Nativio PhD (ex associata di ricerca in epigenetica), Shelley Berger PhD (prof.ssa di Genetica, Biologia e di Biologia Cellulare e dello Sviluppo e direttrice dell'Istituto di Epigenetica) e Nancy Bonini PhD (prof.ssa di Biologia e Biologia Cellulare e dello Sviluppo), tutte della University of Pennsylvania, ha usato tessuto cerebrale post mortem per confrontare cellule cerebrali sane di persone giovani e anziane, con quelle di chi ha il MA.
Il gruppo ha trovato prove che i regolatori epigenetici disattivano percorsi di protezione e favoriscono percorsi pro-malattia nei soggetti con la malattia.
“Gli ultimi cinque anni hanno visto grandi sforzi per sviluppare terapie per il trattamento del MA, ma purtroppo, non sono riusciti in clinica a trattare gli umani con questa malattia terribile”, ha detto la Berger. “Stiamo cercando un approccio completamente diverso per rivelare i cambiamenti cruciali nelle cellule cerebrali, ed i nostri risultati mostrano che dei cambiamenti epigenetici sono alla base della malattia”.
I cambiamenti epigenetici alterano l'espressione genica senza mutare il DNA, ma lo fanno contrassegnando le proteine che impacchettano e proteggono il DNA, chiamate istoni. La Berger ha aggiunto che “l'attività dei regolatori epigenetici può essere inibita da farmaci, e quindi siamo entusiasti che questo possa essere il tallone d'Achille del MA, che può essere attaccato da nuove terapie”.
In questo studio, i ricercatori hanno integrato molti approcci di avanguardia su larga scala di analisi epigenomiche, dell'RNA e delle proteine di cervelli umani post mortem per interrogare i percorsi molecolari coinvolti nel MA. Hanno trovato una sovra-regolazione collegata alla trascrizione e alla cromatina dei geni, compresa quella della acetiltransferasi dell'istone centrale per le caratteristiche che aprono la cromatina, chiamate acetilazione della lisina 27 e 9 sull'istone H3 (H3K27ac e H3K9ac).
Anche la selezione proteomica ha trovato che questi segni sono arricchiti nel MA. I risultati sono stati testati in modo funzionale in un modello di moscerino Drosophila, per dimostrare che aumentando queste caratteristiche si aggravano gli effetti associati al MA.
“In base alle nostre scoperte, c'è una riconfigurazione del paesaggio epigenomico (che è il genoma del DNA più le proteine associate) che avviene normalmente con l'invecchiamento del cervello”, ha detto Bonini. “Questi cambiamenti non succedono nel MA e avvengono invece altri cambiamenti. È da notare che il semplice moscerino della frutta (Drosophila), nel quale possiamo esprimere le proteine associate al MA e conferire l'effetto del MA, conferma che i tipi specifici di modifiche all'epigenoma che prevediamo essere associate al MA, esagerano la tossicità delle proteine di MA”.
Questi risultati suggeriscono che il MA comporta una riconfigurazione del paesaggio epigenomico, e i segni H3K27ac e H3K9ac influenzano i percorsi della malattia interrompendo i cicli di retroazione di trascrizione e di cromatina dei geni. L'identificazione di questo processo mette in evidenza possibili strategie per modulare questi segni per trattare la malattia in uno stadio precoce.
Questa ricerca si è basata su un precedente studio pubblicato dal team nel 2018. Come quello studio, avevano confrontato il paesaggio epigenomico della malattia con quello di soggetti giovani e anziani cognitivamente normali di controllo. Il team ha descritto l'arricchimento a livello di genoma di un altro segno di acetilazione, l'acetilazione della lisina 16 sull'istone H4 (H4K16ac). L'H4K16ac è una modifica chiave nella salute umana perché regola le risposte cellulari allo stress e ai danni al DNA.
La squadra ha trovato che, mentre il normale invecchiamento porta ad aumentare l'H4K16ac in nuove posizioni lungo il genoma e un aumento dove è già presente, al contrario il MA implica perdite di H4K16ac in prossimità dei geni legati all'invecchiamento e alla malattia.
"Nello studio precedente avevamo scoperto, nel complesso, che certe caratteristiche dell'acetilazione proteggono il cervello durante l'invecchiamento normale, mentre nel nuovo studio abbiamo riscontrato con sorpresa che altri segni di acetilazione guidano la malattia. Il passo successivo è identificare i meccanismi sottostanti i percorsi protettivi e degradativi, per arrivare ad un approccio più mirato per la terapia del MA“, detto la Nativio.
Fonte: University of Pennsylvania (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Raffaella Nativio, Yemin Lan, Greg Donahue, Simone Sidoli, Amit Berson, Ananth Srinivasan, Oksana Shcherbakova, Alexandre Amlie-Wolf, Ji Nie, Xiaolong Cui, Chuan He, Li-San Wang, Benjamin Garcia, John Trojanowski, Nancy Bonini, Shelley Berger. An integrated multi-omics approach identifies epigenetic alterations associated with Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 28 Sep 2020, DOI
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