Sopra: proteina Pom121 nei pori del nucleo di cellule cerebrali sane. Sotto: cellule cerebrali con la mutazione genetica che provoca SLA/demenza hanno meno di quella proteina, con conseguente interruzione dei percorsi di trasporto e morte della cellula. Fonte: Alyssa Coyne

I ricercatori stanno da tempo cercando di spiegare con precisione come la mutazione genetica più comune legata sia alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) che alla demenza frontotemporale provoca la morte delle cellule nervose. Ora, ricercatori della Johns Hopkins Medicine segnalano nuove evidenze che la mutazione distrugge lentamente un sistema di trasporto vitale di proteine, di enzimi e di altro materiale dentro e fuori del centro di controllo della cellula, un processo che alla fine uccide i neuroni nel cervello e nel midollo spinale.

I ricercatori dicono che questa scoperta, descritta on-line dal 15 luglio su Neuron, conferma il percorso come un bersaglio per sviluppare nuovi trattamenti per la SLA e per il 2°  tipo di demenza più diffuso.

La SLA, che colpisce circa 30.000 americani, è una malattia devastante in cui muoiono i neuroni coinvolti nel controllo dei muscoli e del movimento. Le persone con la malattia perdono lentamente la capacità di muoversi, deglutire e respirare. La demenza frontotemporale, che si stima affligga fino a 60.000 americani, è caratterizzata da sintomi simili al morbo di Alzheimer, privando la gente di memoria, capacità di apprendere, personalità e umori stabili.

Non ci sono trattamenti assodati per entrambe le malattie. La mutazione genetica C9orf72 (C9 in breve), è presente in circa il 40-50% delle persone con SLA ereditaria e circa il 12% delle persone con demenza frontotemporale ereditaria.

“Il modo in cui pensiamo che funzioni questa mutazione comune è come un primo graffio su una vettura nuova che, se lasciato andare nel corso del tempo, arrugginisce l'intera vettura fino a quando non funzionerà più”, dice Jeffrey Rothstein MD/PhD, direttore del Brain Science Institute e del Robert Packard Center for ALS Research e professore di neurologia alla Johns Hopkins University.

Il lavoro precedente del laboratorio di Rothstein aveva dimostrato che un meccanismo comune in molte malattie neurodegenerative, compresa la SLA, è l'interruzione del trasporto di enzimi, RNA e proteine ​​da e verso il nucleo delle cellule nervose, i centri di controllo contenenti il ​​codice genetico. Quando si blocca questo trasporto, i neuroni muoiono nel tempo. Queste piccole molecole si spostano attraverso migliaia di pori nel nucleo, complessi di pori doppiati del nucleo, ciascuno composto da 30 diversi tipi di blocchi di proteine, chiamati nucleoporine.

Nel tentativo di capire meglio il processo, il nuovo studio, guidato da Alyssa Coyne PhD, ricercatrice post-dottorato del laboratorio di Rothstein, ha aggiunto piccole etichette chimiche a 23 delle 30 proteine ​​nucleoporine, permettendo di vedere i pori del nucleo mediante microscopia a super-risoluzione.

Hanno poi confrontato il traffico dei pori nei neuroni sani con quello nei neuroni di persone con la mutazione C9 che provoca SLA / demenza. Nei neuroni C9, i ricercatori dicono di aver visto costantemente livelli molto più bassi di otto diverse nucleoporine, l'indizio che il poro mancava di parti di queste nucleoporine, causando interruzioni nei percorsi di trasporto in queste ultime cellule.

Usando strumenti standard di ingegneria cellulare, i ricercatori hanno aggiunto di nuovo ognuno degli otto geni nucleoporine per produrre livelli alti di proteine ​​nucleoporine, quindi hanno 'ricostruito' il poro nelle cellule C9 con la mutazione che provoca SLA / demenza. E hanno scoperto che ri-aggiungendo il gene che codifica la nucleoporina Pom121, si sono ripristinati anche i livelli di tutte le altre sette nucleoporine, e pure il trasporto di materiali cellulari dentro e fuori del nucleo.

“Normalmente, quando i neuroni C9 subiscono uno stress, muoiono. Tuttavia, quando abbiamo ri-aggiunto la Pom121 mancante, il poro è stato ‘ricostruito’, e i neuroni C9 non sono morti nemmeno sotto stress”, dice Rothstein.

Secondo i ricercatori, la Pom121 è una proteina strutturale che collega gli anelli interni ed esterni dei pori del nucleo e li ancora alla membrana nucleare.

In che modo la mutazione C9 della SLA/demenza causa questa lesione al poro del nucleo? La mutazione C9 della SLA / demenza è causata da una sequenza ripetuta nelle lettere DNA GGGGCC. Questa sequenza del DNA si converte in RNA che produce 'ripetizioni' del RNA, un processo anomalo che emette istruzioni per diverse proteine, anch'esse con sequenze proteiche ripetute. I ricercatori non sono certi se sono le ripetizioni del RNA o quelle della proteina a portare alla progressione successiva delle malattie, nota Rothstein.

Per vedere se la rottura dei pori del nucleo deriva dalle ripetizioni del RNA o da quelle della proteina nei neuroni con la mutazione C9 che causa SLA/demenza, i ricercatori hanno esaminato un tipo di neurone al quale era stata rimossa l'intera sequenza di DNA C9orf72. Senza questa sequenza di DNA, i neuroni non possono produrre le ripetizioni di RNA o di proteine ​​per conto proprio.

Hanno poi aggiunto varie combinazioni di ripetizioni di proteine e, anche se queste ripetizioni di proteine ​si ​raggruppavano nelle cellule, hanno trovato che le ripetizioni di proteine ​​non hanno influenzato i livelli di proteine ​​nucleoporine. Hanno quindi aggiunto separatamente ripetizioni di RNA in questi neuroni senza il DNA C9 e hanno scoperto la stessa riduzione delle proteine nucleoporine presente nei neuroni dei pazienti di SLA / demenza con la mutazione C9.

“Questo risultato conferma che dei farmaci che puntano le ripetizioni RNA nelle persone con la mutazione C9 possono essere un modo per trattare i pazienti con SLA o demenza frontotemporale, interferendo con il processo di «ruggine»”, spiega Coyne. “Quello che è promettente è che ci sono diversi farmaci negli studi clinici che puntano le ripetizioni RNA, legandosi a loro e abbattendole, per trattare la SLA”.

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