Ricerche

In un contesto di risultati deludenti dalle sperimentazioni cliniche per il morbo di Alzheimer (MA), due ricercatori stanno proponendo un nuovo approccio per lo studio futuro della malattia.

Caleb Finch della University of Southern California e Alexander Kulminski della Duke University hanno delineato un quadro chiamato Alzheimer's Disease Exposome per affrontare le principali lacune nella comprensione del modo in cui i fattori ambientali interagiscono con i fattori genetici per aumentare o ridurre il rischio di malattia.

L'articolo teorico è apparso oggi, 10 settembre 2019, su Alzheimer & Dementia: The Journal of Alzheimer’s Association.

"Proponiamo un nuovo approccio per valutare in modo completo le molteplici interazioni cervello-corpo che contribuiscono al MA", ha detto Finch. "L'importanza dei fattori ambientali nelle interazioni geni-ambiente è suggerita da ampie differenze individuali nella perdita cognitiva, in particolare tra i portatori dei geni che aumentano il rischio di MA".

Come interagiscono i fattori di rischio ambientale con quelli genetici

L'aumento dell'età è il fattore di rischio noto più importante per il MA, ma molti altri fattori di rischio - comprese le esposizioni ambientali - sono poco conosciuti. Precedenti studi sui gemelli svedesi condotti da Margaret Gatz della USC avevano suggerito che la metà delle differenze individuali nel rischio di MA potrebbe essere ambientale.

Nel modello dell'exposoma sono considerate due classi di geni del MA. Una classe chiamata 'geni familiari del MA' sono dominanti, il che significa che qualcuno che eredita questi geni alla fine svilupperà il MA. L'altra classe include varianti geniche come l'apolipoproteina E4 (APOE4), per la quale il rischio aumenta in proporzione al numero di copie del gene. Tra i portatori di APOE4, alcune persone raggiungono i 100 anni di età senza mai sviluppare la malattia, dimostrando che il rischio ambientale contribuisce a tale variabilità.

Nel loro articolo è citato uno studio che ha mostrato che la demenza era iniziata un decennio prima per i portatori di un gene di MA dominante, che viveva in città e che provenivano da contesti socioeconomici inferiori o con meno istruzione.

"I fattori ambientali, inclusa l'esposizione all'inquinamento atmosferico e il basso stato socioeconomico, hanno spostato la curva di insorgenza di dieci anni", ha spiegato Finch. "È nella letteratura di ricerca, ma fino ad ora nessuno ci ha prestato sufficiente attenzione".

Altri esempi provengono dalla recente ricerca di Finch sulle interazioni geni-ambiente tra infezioni parassitarie e il gene APOE4 di rischio di MA. Nella tribù preindustriale boliviana Tsimane, la presenza del gene, insieme alle infezioni parassitarie croniche, sembrava condurre a una cognizione migliore, non peggiore. Finch afferma che risultati sorprendenti forniscono un esempio di come il concetto di exposoma possa portare a una migliore comprensione dei rischi di demenza.

"Queste sono solo alcune delle interazioni ambientali che abbiamo sollevato nella costruzione di un quadro più ampio chiamato Exposoma, che elenca i diversi tipi di fattori ambientali che sappiamo interagire con il MA, ma non sono stati studiati ampiamente per il modo in cui incidono sui geni collegati al MA", ha detto Finch. "Questa è la storia dell'interazione geni-ambiente".

Exposoma usato all'inizio per comprendere il rischio di cancro

Il concetto di exposoma è stato proposto per la prima volta dall'epidemiologo e oncologo Christopher Paul Wild nel 2005 per attirare l'attenzione sulla necessità di ulteriori dati sull'esposizione a vita a sostanze cancerogene ambientali. L'exposoma è ora un modello tradizionale, eclissando le precedenti caratterizzazioni di fattori ambientali che incidono sul rischio "uno per uno".

"Gli epidemiologi hanno usato l'exposoma per avere una visione più ampia di tutto ciò che stanno studiando, che si tratti di tossicità o trauma cranico", ha detto Finch. "La nostra opinione è che devono essere considerate un certo numero di cose per l'interazione e molti effetti sono additivi".

Gli autori affermano che il concetto di exposoma si estende e sfrutta il Research Framework del National Institute on Aging / Alzheimer's Association  (un consorzio che segue le coorti cliniche mediante scansioni cerebrali dei biomarcatori che valutano la neurodegenerazione), per includere interazioni geni-ambiente attraverso l'età individuale e la durata dell'esposizione.

Fattori endogeni ed esogeni

L'exposoma proposto del MA comprende fattori esterni macro-livello come la vita nelle aree rurali rispetto alle aree urbane, l'esposizione all'inquinamento e lo stato socioeconomico, insieme a singoli fattori esterni come la dieta, il fumo di sigaretta, l'esercizio fisico e le infezioni.

Questo dominio esterno, o esogeno, si sovrappone e interagisce con fattori interni, o endogeni, tra cui singoli biomi, depositi di grasso, ormoni e lesioni cerebrali traumatiche, osservati nei pugili professionisti che sviluppano il MA.

"L'analisi dei fattori ambientali endogeni ed esogeni richiede di considerare queste interazioni nel tempo", ha detto Finch.

I ricercatori ipotizzano che alcune interazioni possano cambiare i fattori dell'exposoma; descrivendo, ad esempio, un 'asse polmone-cervello' per i neurotossici inalatori dell'inquinamento atmosferico e del fumo di sigaretta e un 'asse renale-cardiovascolare-cerebrale' per l'invecchiamento renale guidato dalla dieta e dall'ipertensione. Ognuno di questi assi può avere interazioni diverse geni-ambiente per ciascun gene a rischio.

Il futuro della ricerca sull'Alzheimer

Molti studi stanno esaminando condizioni come malattie cardiache, ictus, ipertensione, obesità e diabete con l'obiettivo di capire se ridurre i fattori di rischio per queste condizioni potrebbe ridurre il rischio di MA. Ricerche aggiuntive, compresi gli studi in cui Finch è il coautore senior, esaminano come l'inquinamento atmosferico urbano contribuisce all'invecchiamento accelerato del cervello e al rischio di demenza.

Gli autori osservano che iniziative su larga scala come la UK Biobank e 'All of Us' negli Stati Uniti stanno generando mega-coorti; questi enormi set di dati renderanno possibili nuovi metodi per esaminare le interazioni di più fattori nell'exposoma. Inoltre, nuovi approcci computazionali a queste complessità multilivello possono identificare interventi per l'invecchiamento cerebrale individuale.

Per sviluppare ulteriormente una mappa di percorso del MA per i fattori modificabili nell'invecchiamento cerebrale e nella demenza, gli autori suggeriscono diversi obiettivi di ricerca per agenzie di finanziamento e responsabili politici, per formare iniziative collaborative su larga scala e multinazionali.

Raccomandano di integrare i dati ambientali delle agenzie di servizi e dell'industria con i dati esistenti e di espandere i dati di esposizione all'inquinamento atmosferico, al fumo di sigaretta e alle tossine domestiche usando monitor personali per più sostanze chimiche e gas tossici.

Un altro suggerimento è ampliare gli studi su altri disturbi legati all'invecchiamento e all'invecchiamento stesso, per includere l'invecchiamento cognitivo e la demenza; gli autori sottolineano che sono disponibili coorti multi-generazionali con ampie informazioni per il Framingham Heart Study e il Long-Life Family Study.