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Ricerche

Proteine amiloide modificate possono prevenire l'Alzheimer nei topi

Alzheimers study protein miceNeuroni nel cervello di un topo con Alzheimer (Fonte: Lennart Mucke/UCSF)

La proteina precursore dell'amiloide (APP, amyloid precursor protein) è sempre stata classificata come una delle principali cause del morbo di Alzheimer (MA). Uno dei suoi frammenti, il peptide amiloide-beta (Aβ), può staccarsi e accumularsi nel cervello, dando vita ai globi bianchi gonfi, noti come 'placche senili' che sono un segno distintivo della malattia.


In uno studio pubblicato di recente sulla rivista Cell Reports, tuttavia, i ricercatori dell'Università di Chicago hanno redento l'APP come improbabile eroe, scoprendo il suo ruolo che si estende alla segnalazione nel cervello, e che arriva a prevenire lo sviluppo del MA nei topi.


Quindi, quand'è che l'APP assumerà il manto dell'eroe invece di quello del rapace nel tragico racconto del MA?

 

 

Un segmento a lungo trascurato

Per anni, i ricercatori hanno prestato attenzione principalmente all'APP per il segmento di Aβ codificato nella sequenza di amminoacidi, come un mostro dormiente in attesa di essere scatenato.


Nella nuova ricerca, tuttavia, Angèle Parent, professoressa associata di neurobiologia, e il suo team, hanno dimostrato che anche altre sezioni di un elemento APP sminuzzato sono importanti. Una sezione svolge un ruolo cruciale nel consolidare l'apprendimento e la memoria spaziotemporale nel cervello, nella misura in cui può prevenire l'insorgenza del MA nelle giuste circostanze.


Questo segmento a lungo trascurato, quando impastoiato alla membrana cellulare, può partecipare a un meccanismo di segnalazione che innesca la formazione di nuovi ricordi. Per promuovere questo legame, la Parent e il suo team hanno modellato una proteina di ancoraggio lipidico appiccicosa dall'APP naturale.


Questo segmento APP modificato, chiamato mAICD, ha una struttura semplice, ma ha enormi conseguenze funzionali. Sei mesi dopo che topi neonati hanno avuto l'iniezione di un virus che incoraggia un'alta espressione di mAICD nel cervello, i risultati sono stati sorprendenti.


Questi topi erano stati geneticamente modificati per essere affetti da un MA aggressivo in giovane età. Normalmente, avrebbero sofferto dei sintomi avanzati della malattia ad appena sei mesi (equivalenti a un giovane adulto nell'uomo), se non fosse stato per il mAICD extra fornito dai ricercatori.


Dopo l'iniezione, la Parent e il suo team hanno testato l'abilità dei topi di formare ricordi spaziotemporali. I topi sono creature curiose ma volubili: la familiarità è solitamente vista con indifferenza. Dotati di un generoso aiuto di mAICD, questi topi hanno richiamato con successo, o ignorato, oggetti e luoghi precedentemente esplorati.


Dall'altra parte, i topi di controllo con MA, che hanno espresso una versione meno interattiva di mAICD, non hanno riconosciuto oggetti e posizioni apparentemente familiari. Erano già stati presi nelle fauci della malattia. "Quando abbiamo osservato i topi con il mAICD, erano diventati quasi normali", ha detto la Parent. Era come se questi topi non avessero mai avuto segni di MA.

 

 

Il misterioso tuttofare

Questa umile proteina di ancoraggio lipidico è stata in grado di tenere a bada il MA in questi topi, a patto che la sua espressione fosse iniziata durante lo stadio di sviluppo del cervello. I ricercatori stanno attualmente studiando gli effetti dello stesso intervento con mAICD nel cervello di topi adulti già affetti da MA.


"Se sei nato con i geni del MA, non hai necessariamente problemi di memoria quando sei giovane. Tutto ciò accade molto dopo", ha detto la Parent. "A quel punto, quando hai già problemi con la memoria, un aumento di mAICD sarà in grado di aiutarti?"


In effetti, la diversità delle funzioni dell'APP ha superato le aspettative dei ricercatori precedenti. Essendo presente in complessi macchinari nervosi, l'APP può stimolare la crescita di nuovi neuroni e rafforzare l'attività sinaptica innescando una serie di eventi associati al consolidamento della memoria. Allo stesso tempo, l'APP può anche produrre Aβ per diminuire questi ricordi.


Con le sue numerose e talvolta contraddittorie funzioni, questa 'proteina per tutti gli usi', come la chiama affettuosamente la Parent, ha molti ruoli: il malvagio, l'eroe redento, il misterioso o il tuttofare. Tuttavia, la Parent si aspetta che diventi un'ambita molecola di memoria per il suo potere di formare e cancellare i ricordi in questa fiaba di Cenerentola.

 

 

 


Fonte: Shi En Kim in University of Chicago (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Carole Deyts, Mary Clutter, Nicholas Pierce, Paramita Chakrabarty, Thomas B. Ladd, Anna Goddi, Awilda M. Rosario, Pedro Cruz, Kulandaivelu Vetrivel, Steven L. Wagner, Gopal Thinakaran, Todd E. Golde, Angèle T. Parent. APP-Mediated Signaling Prevents Memory Decline in Alzheimer’s Disease Mouse Model. Cell Reports, 30 Apr 2019, DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.087

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