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Orologio circadiano ha un ruolo inaspettato nelle neurodegenerazioni
Mentre il tuo corpo potrebbe lamentare i molti effetti fastidiosi del jet-lag, il tuo cervello potrebbe ringraziarti per quel viaggio incontro al tempo.
In un nuovo studio, ricercatori della Northwestern University hanno indotto il jet lag in un moscerino della frutta modello di malattia di Huntington e hanno scoperto che il jet lag protegge i neuroni degli animali. Il team ha quindi identificato e testato un gene controllato dall'orologio circadiano che, una volta abbattuto, protegge il cervello dalla malattia.
I risultati, pubblicati ieri 2 aprile 2019 dalla rivista Cell Reports, rivelano potenziali nuovi percorsi di trattamento per rallentare la progressione o prevenire le malattie neurodegenerative.
"Sembra controintuitivo, ma abbiamo dimostrato che un po' di stress fa bene", ha detto il dott. Ravi Allada, Distinguished Professor e preside del dipartimento di neurobiologia della Northwestern ed esperto di ritmi circadiani, che ha guidato la ricerca. "Abbiamo manipolato sottilmente l'orologio circadiano e questo stress sembra essere neuroprotettivo".
I pazienti con malattie neurodegenerative spesso sperimentano profondi disturbi nei ritmi circadiani, che sono i cicli sonno-veglia. Possono dormire più del solito o perdere la capacità di restare addormentati. Ciò può portare a vagare di notte, ad aumento di agitazione, stress generale e declino della qualità di vita.
"Sappiamo da tempo che un orologio interrotto è un indicatore precoce della malattia neurodegenerativa", ha detto Allada. "In molti casi, l'interruzione del sonno precede qualsiasi altro sintomo, ma non sapevamo se il disturbo circadiano fosse una causa della malattia o una sua conseguenza".
Per sondare questa questione, Allada ha impiegato il moscerino della frutta modello della malattia di Huntington, un organismo modello ben studiato sia per i ritmi circadiani che per le malattie neurodegenerative. Sebbene i moscerini della frutta possano sembrare completamente diversi dagli esseri umani, i neuroni che governano i cicli di sonno-veglia di questi animali sono sorprendentemente simili a quelli degli umani.
I moscerini della frutta che hanno il gene di Huntington mutante mostrano anche sintomi simili a quelli degli umani con la malattia: riduzione della durata di vita, deficit motori, neurodegenerazione, ritmi circadiani interrotti e un accumulo di proteine malate nel cervello, che si aggregano e fanno morire i neuroni.
"Di norma, i moscerini della frutta si svegliano, diventano molto attivi, poi vanno a dormire e diventano inattivi", ha spiegato Allada. "È uno schema su 24 ore. Nel modello di Huntington non c'è ritmo, i moscerini si svegliano e si addormentano continuamente".
Il gruppo di Allada ha alterato i ritmi circadiani dei moscerini in due modi diversi. Per un gruppo, i ricercatori hanno alterato il loro ambiente, modificando i tempi giornalieri dei cicli luce-buio. Questa manipolazione ha costretto i moscerini a vivere una giornata di 20 ore invece di 24. E per un altro gruppo di moscerini, i ricercatori hanno mutato un gene che è ben noto per il controllo dell'orologio circadiano interno.
"Abbiamo essenzialmente indotto il jet lag nei moscerini in ogni giorno della loro vita", ha detto Allada. "È come viaggiare quattro ore verso est ogni giorno".
In entrambi i casi, le proteine mutanti della malattia di Huntington si sono aggregate meno e sono morti meno neuroni. Allada, che si aspettava che il jet lag infliggesse ancora più danni al cervello, ne è rimasto sorpreso. "Ci siamo chiesti se l'orologio avesse un ruolo nella malattia", ha detto. "Si è scoperto che l'orologio era importante, ma in un modo che non avevamo previsto".
Allada e il suo team sono rimasti così affascinati dal risultato che hanno fatto fare allo studio un ulteriore passo avanti. Hanno deciso di selezionare dozzine di geni controllati dall'orologio per individuare quello che potrebbe anche proteggere in modo simile il cervello dalle malattie neurodegenerative.
Il team si è concentrato su un gene che codifica la 'proteina che organizza lo shock termico' (hop, heat shock organizing protein). Non solo l'hop è controllata dall'orologio circadiano del corpo, ma il gene è anche responsabile del ripiegamento delle proteine. Poiché le proteine mal ripiegate possono causare molte malattie neurodegenerative diverse, Allada ha pensato che l'hop fosse un obiettivo interessante.
Lui e il suo team hanno abbattuto il gene dell'hop nei moscerini che hanno la proteina che causa la malattia di Huntington e - di nuovo - sono rimasti sorpresi. L'abbattimento del gene ha ripristinato gli orologi circadiani aritmici dei moscerini, ridotto l'aggregazione di proteine malate nel cervello e ridotto il numero di neuroni uccisi da quelle proteine.
"Pensavamo che l'inibizione di questo gene, che aiuta le tue proteine a piegarsi correttamente, potesse peggiorare le cose, ma sono migliorate", ha detto Allada. "Mostra che un po' di stress fa probabilmente bene".
Per il seguito, Allada prevede di testare questo metodo in un moscerino modello di Alzheimer. Crede che individuare e abbattere il gene dell'hop possa essere potenzialmente un intervento precoce per rallentare la progressione di varie malattie neurodegenerative.
Fonte: Northwestern University via EurekAlert! (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Fangke Xu, Elzbieta Kula-Eversole, Marta Iwanaszko, Alan L. Hutchison, Aaron Dinner, Ravi Allada. Circadian Clocks Function in Concert with Heat Shock Organizing Protein to Modulate Mutant Huntingtin Aggregation and Toxicity. Cell Reports, 2 Apr 2019, DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.015
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