Una ricerca pubblicata ieri 22 gennaio 2019 sulla rivista Brain rivela un nuovo approccio al morbo di Alzheimer (MA) che potrebbe alla fine permettere di invertire la perdita di memoria, un segno distintivo della malattia nelle fasi avanzate.

Il team, guidato da scienziati dell'Università di Buffalo, ha scoperto che, concentrandosi sui cambiamenti genetici causati da influenze diverse dalle sequenze di DNA (chiamate epigenetiche), è stato possibile invertire il declino della memoria in un modello animale di MA.

"In questo studio, non solo abbiamo identificato i fattori epigenetici che contribuiscono alla perdita di memoria, abbiamo anche trovato un modo per invertirli temporaneamente in un modello animale di MA", ha detto l'autrice senior Zhen Yan PhD, professoressa del Dipartimento di Fisiologia e Biofisica della UB. La ricerca è stata condotta su topi modello, che sono portatori di mutazioni geniche per il MA familiare - dove più di un membro di una famiglia ha la malattia - e su tessuti cerebrali prelevati post-mortem da pazienti con MA.

Il MA è legato a un'anomalia epigenetica

Il MA è il risultato di fattori di rischio sia genetici che ambientali, come l'invecchiamento, che si combinano per provocare cambiamenti nell'epigenetica, portando a cambiamenti di espressione genica, ma sappiamo poco come ciò avviene.

I cambiamenti epigenetici nel MA si verificano principalmente nelle fasi tarde, quando i pazienti non sono in grado di conservare le informazioni apprese di recente e mostrano il declino cognitivo più drastico, ha detto la Yan. Un motivo chiave del declino cognitivo è la perdita dei recettori del glutammato, che sono fondamentali per l'apprendimento e la memoria a breve termine:

"Abbiamo scoperto che nel MA molte subunità di recettori del glutammato nella corteccia frontale sono sottoregolate, interrompendo i segnali eccitatori, che danneggiano la memoria di lavoro", ha detto la Yan.

I ricercatori hanno scoperto che la perdita dei recettori del glutammato è il risultato di un processo epigenetico chiamato 'modificazione istonica repressiva', che è elevata nel MA. Lo hanno visto sia nei modelli animali che hanno studiato sia nel tessuto post-mortem dei pazienti con MA.

La Yan ha spiegato che i modificatori istonici cambiano la struttura della cromatina, che controlla il modo in cui il materiale genetico accede al macchinario trascrizionale della cellula:

"Questa alterazione anormale dell'istone legata al MA è ciò che reprime l'espressione genica, diminuendo i recettori del glutammato, fatto che porta alla perdita della funzione sinaptica e ai deficit di memoria", ha detto la Yan.

Bersagli farmacologici potenziali

La comprensione di quel processo ha rivelato bersagli farmacologici potenziali, ha detto, dal momento che la 'modifica istonica repressiva' è controllata o catalizzata dagli enzimi:

"Il nostro studio non solo rivela la correlazione tra i cambiamenti epigenetici e il MA, abbiamo anche scoperto che possiamo correggere la disfunzione cognitiva puntando gli enzimi epigenetici per ripristinare i recettori del glutammato", ha detto la Yan.

Gli animali con MA hanno avuto 3 iniezioni di composti progettati per inibire l'enzima che controlla la modificazione repressiva dell'istone. La Yan informa che:

"Quando abbiamo dato agli animali con MA questo inibitore di enzimi, abbiamo visto il ripristino della funzione cognitiva, confermata da valutazioni della memoria di riconoscimento, di quella spaziale e di quella di lavoro. Siamo rimasti piuttosto sorpresi nel vedere un miglioramento cognitivo così drastico.

"Allo stesso tempo, abbiamo visto il recupero dell'espressione e della funzione del recettore del glutammato nella corteccia frontale".

I miglioramenti duravano una settimana; studi futuri si concentreranno sullo sviluppo di composti che penetrano nel cervello in modo più efficace e quindi possono essere più duraturi.

Vantaggio epigenetico

I disordini cerebrali, come il MA, sono spesso malattie poligenetiche, spiega la Yan, dove sono coinvolti molti geni e ogni gene ha un impatto modesto. Un approccio epigenetico è vantaggioso, ha detto, perché i processi epigenetici controllano non solo uno, ma molti geni.

La Yan spiega:

"Un approccio epigenetico può correggere una rete di geni, che collettivamente ripristinerà le cellule al loro stato normale e ripristinerà la complessa funzione cerebrale.

"Abbiamo fornito prove che dimostrano che una regolazione epigenetica anomala dell'espressione e della funzione del recettore del glutammato contribuisce al declino cognitivo nel MA.

"Se molti dei geni disregolati nel MA sono normalizzati, prendendo di mira specifici enzimi epigenetici, sarà possibile ripristinare la funzione e il comportamento cognitivo".

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