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Un antibiotico potrebbe proteggere dalle neurodegenerazioni in vecchiaia
Sopra, nematodi C.elegans esprimono l'alfa-synucleina::YFP (punti bianchi), una proteina nota per accumularsi nelle malattie neurodegenerative come il Parkinson e l'Alzheimer. Sotto, i vermi hanno ricevuto l'antibiotico minociclina e hanno meno accumulo di proteina. (Fonte: Gregory Solis / Michael Petrascheck)
L'antibiotico minociclina aumenta la durata della vita di vermi nematodi anziani e previene l'accumulo di proteine, rivelando un meccanismo protettivo che potrebbe essere sfruttato terapeuticamente per aiutare a prevenire le malattie neurodegenerative.
Gli scienziati dello Scripps Research Institute hanno scoperto che la minociclina può aumentare la durata della vita degli ascaridi prevenendo l'accumulo di proteine durante l'invecchiamento, secondo quanto riferisce uno studio pubblicato su eLife.
L'aggregazione proteica provoca diverse patologie cerebrali progressive correlate all'età, come la sclerosi laterale amiotrofica, l'Alzheimer, il Parkinson e le malattie da prioni. Lo studio dello Scripps mostra che la minociclina previene questo accumulo anche negli animali più anziani con percorsi di risposta allo stress compromessi dall'età.
Il numero di proteine in una cellula è tenuto in equilibrio dal loro tasso di produzione e smaltimento, la cosiddetta proteostasi. Con l'avanzare dell'età, la proteostasi si deteriora.
"Sarebbe importante avere un modo per migliorare la proteostasi ed estendere la durata della vita e della salute, trattando le persone anziane al primo segno di sintomi neurodegenerativi o marcatori di malattia come l'accumulo di proteine", dice l'autore principale Gregory Solis, specializzando dello Scripps. "In questo studio, abbiamo cercato di capire se la minociclina può ridurre l'aggregazione delle proteine e prolungare la durata della vita negli animali che hanno già una proteostasi ridotta".
Il team ha testato per la prima volta 21 diverse molecole note per estendere la durata della vita in vermi Caenorhabditis elegans (C. elegans) giovani e vecchi. Hanno scoperto che tutte queste molecole prolungavano la vita dei vermi giovani, ma l'unico farmaco che ha funzionato sui vermi più vecchi era la minociclina.
Per scoprire perché, i ricercatori hanno esaminato se la minociclina ha effetti sull'aggregazione delle proteine nei vermi. Hanno trattato vermi giovani e vecchi con acqua o minociclina e hanno poi misurato due proteine, α-sinucleina e amiloide-β, che sappiamo accumularsi rispettivamente nel Parkinson e nell'Alzheimer. Indipendentemente dall'età dei vermi, quelli trattati con minociclina avevano una aggregazione ridotta di entrambe le proteine, mentre crescevano.
Il team ha poi rivolto la propria attenzione al meccanismo alla base di questa scoperta. In primo luogo, hanno esaminato se la minociclina attiva le proteine che segnalano lo stress e che sono alterate nei vermi vecchi, ma hanno scoperto che in realtà il farmaco riduce la loro attività. Successivamente, hanno studiato se spegne i processi di eliminazione delle proteine della cellula, ma nemmeno questa era la sua modalità di azione.
Quando i ricercatori hanno usato una sonda chimica per vedere come la minociclina influenza le principali molecole che regolano le proteine nella cellula, hanno scoperto che la minociclina agisce direttamente sul macchinario di produzione delle proteine della cellula, chiamato ribosoma. Questo era vero nei vermi, così come nei topi e nelle cellule umane.
Infine, il team ha utilizzato vermi con un'attività aumentata o diminuita di produzione di proteine e ha studiato come questo altera l'effetto della minociclina sui livelli di proteine e sulla durata della vita.
Come previsto, nei vermi mutanti in cui la produzione di proteine era già diminuita, hanno trovato che era necessaria una dose inferiore di minociclina per ridurre ulteriormente i livelli di proteine e prolungare la durata della vita.
Nei vermi dove la produzione di proteine era aumentata, è stato osservato il contrario. Questo ha suggerito che la minociclina prolunga la durata della vita controllando il tasso di produzione di proteine al ribosoma.
"Abbiamo identificato la minociclina come un farmaco in grado di estendere la durata della vita e migliorare l'equilibrio proteico nei vermi già invecchiati", afferma Michael Petrascheck PhD, autore senior della ricerca e professore associato dello Scripps. "Il nostro studio rivela come la minociclina previene l'aggregazione delle proteine e pone le basi per lo sviluppo di farmaci volti a ottimizzare questo farmaco già approvato per una serie di malattie neurodegenerative".
Fonte: Scripps Research Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Gregory M Solis, Rozina Kardakaris, Elizabeth R Valentine, Liron Bar-Peled, Alice L Chen, Megan M Blewett, Mark A McCormick, James R Williamson, Brian Kennedy, Benjamin F Cravatt, Michael Petrascheck. Translation attenuation by minocycline enhances longevity and proteostasis in old post-stress-responsive organisms. eLife 2018, doi: 10.7554/eLife.40314
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