Ricerche

Nell'Alzheimer si guasta il 'codice' che combina gli elementi del DNA.

Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) hanno identificato una ricombinazione di geni nei neuroni che produce migliaia di nuove varianti genetiche nel cervello del morbo di Alzheimer (MA).

Lo studio, pubblicato ieri su Nature, rivela per la prima volta come il gene legato al MA (l'APP) viene ricombinato con lo stesso tipo di enzima presente nell'HIV. Usando nuovi metodi analitici focalizzati su campioni monocellulari e multicellulari, i ricercatori hanno scoperto che il gene APP, che produce le proteine ​​amiloide-beta tossiche che definiscono il MA, dà origine a nuove varianti geniche nei neuroni, creando un mosaico genomico.

Il processo comporta la trascrizione inversa e il reinserimento delle varianti nel genoma originale, producendo cambiamenti permanenti nella sequenza del DNA all'interno del programma del DNA della cellula.

"Abbiamo usato nuovi approcci per studiare il gene APP, che dà origine alle placche amiloidi, un segno patologico della malattia", dice Jerold Chun MD/PhD, autore senior della ricerca, professore e vicepreside senior di Neuroscience Drug Discovery al SBP. "La ricombinazione genica è stata scoperta sia come processo normale per il cervello, che come uno sbagliato nel MA".

Il 100% dei campioni di cervello con MA conteneva un'abbondanza di varianti distinte del gene APP, rispetto ai campioni di cervelli normali. Tra queste varianti (arricchite dal MA) gli scienziati hanno identificato 11 cambiamenti a singolo nucleotide identici alle mutazioni note nel MA familiare, una forma ereditaria molto rara del disturbo.

Anche se presenti con uno schema a mosaico, varianti APP identiche sono state osservate nella forma più comune del MA, collegando ulteriormente la ricombinazione genica nei neuroni alla malattia. Chun afferma:

"Queste scoperte possono cambiare radicalmente il modo in cui comprendiamo il cervello e il MA. Se immaginiamo il DNA come il linguaggio che ogni cellula usa per 'parlare', abbiamo scoperto che nei neuroni una parola singola può produrre molte migliaia di nuove parole, precedentemente non riconosciute. Questo è come un codice segreto incorporato nel nostro linguaggio normale che viene decodificato dalla ricombinazione genetica. Il codice segreto viene usato nel cervello sano, ma sembra anche essere spezzato nel MA".

Scoperta a breve termine di un trattamento potenziale del MA

Gli scienziati hanno scoperto che il processo di ricombinazione genetica richiede un enzima chiamato transcriptasi inversa, lo stesso tipo di enzima usato dall'HIV per infettare le cellule. Sebbene non vi siano prove mediche che l'HIV o l'AIDS causino il MA, le terapie antiretrovirali che bloccano la trascrittasi inversa, approvate dalla FDA per l'HIV, potrebbero arrestare anche il processo di ricombinazione e potrebbero essere esplorate come nuovo trattamento per il MA.

Gli scienziati hanno notato la relativa assenza di MA accertato nei pazienti anziani con HIV trattati con farmaci antiretrovirali, supportando questa possibilità.

"I nostri risultati forniscono una giustificazione scientifica alla valutazione clinica immediata delle terapie antiretrovirali HIV nelle persone con MA", afferma Chun. "Tali studi possono anche essere utili per le popolazioni ad alto rischio, come le persone con forme genetiche rare di MA".

Il primo autore Ming-Hsiang Lee PhD, ricercatore associato nel laboratorio di Chun, aggiunge: "La trascrittasi inversa è un enzima incline agli errori, il che significa che fa molti errori. Questo aiuta a spiegare perché nel MA le copie del gene APP non sono accurate e come viene creata la diversità del DNA nei neuroni".

Spiegate le recenti battute d'arresto della sperimentazione clinica

L'ipotesi-amiloide, o la teoria secondo cui l'accumulo di una proteina chiamata amiloide-beta nel cervello causa il MA, ha guidato fino ad oggi la ricerca sul morbo. Tuttavia, i trattamenti che puntavano l'amiloide-beta sono notoriamente falliti negli studi clinici. I risultati di oggi offrono una potenziale risposta a questo mistero.

Dice Chun:

"Le migliaia di varianti del gene APP nel MA forniscono una possibile spiegazione per i fallimenti di oltre 400 studi clinici mirati a singole forme di enzimi amiloidi-beta o coinvolti. La ricombinazione del gene APP nel MA può produrre molti altri cambiamenti genotossici e proteine ​​correlate alla malattia che si sono persi terapeuticamente nei precedenti studi clinici. Le funzioni di APP e amiloide-beta che sono centrali nell'ipotesi-amiloide possono ora essere rivalutate alla luce della nostra scoperta di ricombinazione genetica".

La chiusura di un capitolo ne apre un altro

Dice Chun:

"La scoperta di oggi è un passo avanti, ma c'è ancora così tanto che ancora non sappiamo. Speriamo di valutare la ricombinazione genica in più cervelli, in diverse parti del cervello e coinvolgere altri geni ricombinati - nel MA e in altre malattie neurodegenerative e neurologiche - e usare questa conoscenza per progettare terapie efficaci mirate alla ricombinazione genetica".

"È importante notare che nessuno di questi lavori sarebbe stato possibile senza la generosità altruistica dei donatori di cervello e delle loro famiglie amorevoli, a cui siamo molto grati. La loro generosità sta producendo intuizioni fondamentali nel cervello e ci stanno portando verso lo sviluppo di nuovi ed efficaci modi di trattare il MA e possibilmente altri disordini cerebrali, aiutando potenzialmente milioni di persone. C'è del lavoro molto più importante che resta da fare".