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Trattare le neurodegenerazioni puntando a più proteine patologiche, non solo una
A sinistra un neurone sano, a destra uno con neurodegenerazione.
Quasi tutte le principali malattie neurodegenerative - dall'Alzheimer al Parkinson - sono definite e diagnosticate dalla presenza di una delle quattro proteine che sono diventate dannose: tau, beta-amiloide (Aβ), alfa-sinucleina (α-syn) o TDP-43.
Pertanto, i farmaci e gli studi sperimentali volti a prevenire o a rallentare la malattia spesso si concentrano su una sola delle rispettive proteine. Ma, nelle malattie chiamate 'proteinopatie', puntare più proteine alla volta potrebbe essere la vera chiave, secondo un recente studio pubblicato su Brain da ricercatori della Penn Medicine.
Queste cosiddette 'proteinopatie' (proteine mal ripiegate che si accumulano e distruggono i neuroni) coesistono in gradi diversi in tutti i diversi disordini neurodegenerativi e possono istigarsi l'un l'altra per aggravare la malattia in molti pazienti anziani. La prevalenza di queste co-patologie suggerisce che ciascuna malattia può in definitiva richiedere una terapia combinata mirata a più proteine, e non solo una singola terapia, in pazienti con malattia sia precoce che tarda.
"Storicamente, l'obiettivo della maggior parte degli studi clinici è stato puntare le proteine patologiche primarie di una determinata malattia neurodegenerativa, come i depositi di tau e Aβ per il morbo di Alzheimer (MA), ma vediamo ora che molte di queste proteine aggregate colpiscono la maggior parte dei pazienti anziani attraverso un intero spettro di presentazioni cliniche e neuropatologiche", ha detto l'autore senior John Q. Trojanowski MD/PhD, professore di patologia e medicina di laboratorio e direttore del Penn's Institute on Aging. "Questo ci dà un'ulteriore leva per trovare i modi di individuare le proteinopatie specifiche dei pazienti, con tecnologie biomarcatrici e di scansione sempre più sofisticate. Ciò consentirà a noi e ad altri ricercatori di abbinare meglio i partecipanti con terapie mirate specifiche negli studi clinici".
Lo studio, che ha analizzato 766 cervelli sottoposti a esame autoptico al Centro Ricerca Malattie Neurodegenerative (CNDR) della Penn, ha rivelato che i pazienti con forme più gravi delle loro patologie avevano più co-patologie. I ricercatori hanno anche scoperto che l'aumento dell'età e la presenza dell'allele APOE ε4 - una tipica variante genetica associata ad un rischio più alto di MA a insorgenza tardiva - sono fattori di rischio per le patologie patologiche.
I ricercatori hanno studiato i pazienti con le seguenti malattie: MA, malattia di Pick, degenerazione cortico basale (CBD), paralisi sopranucleare progressiva, atrofia multisistemica, Parkinson con e senza demenza, demenza da corpi di Lewy, nonché degenerazione lobare frontotemporale con TDP- 43, sclerosi laterale amiotrofica e tauopatia legata all'età primaria (PART).
Sebbene siano state osservate co-patologie nel MA e nei corpi di Lewy, le co-patologie tau, Aβ, α-syn e TDP-43 sono raramente riportate nelle altre malattie neurodegenerative. I ricercatori del CNDR hanno scoperto che le co-patologie erano comuni ma variavano tra i gruppi di malattie, dal 27 all'81% dei pazienti con co-patologie. Ad esempio, il 52% dei pazienti con CBD, in cui la tau è la proteina primaria, presentava più depositi proteici diversi della malattia neurodegenerativa.
La tau era quasi universale, il 92-100% di tutti i pazienti ne ha almeno una forma. Successivamente è stata osservata la presenza di Aβ, con il 20-57% dei pazienti con almeno un tipo di deposito di proteine, mentre la patologia α-sin, tipica del Parkinson, era meno comune, con il 4-16%. I depositi di TDP-43, che sono segni patologici caratteristici di degenerazione lobare frontotemporale e sclerosi laterale amiotrofica, sono stati i più rari, con lo 0-16% dei pazienti con questi depositi.
In diverse malattie neurodegenerative, le co-patologie sono aumentate notevolmente. Ad esempio, nei pazienti con MA (i depositi di tau e Aβ sono le firme principali), la patologia di α-syn - simile a quella di un corpo di Lewy - aumentava fino al 55% e la TDP-43 fino al 40%.
I risultati non mostrano solo un'alta prevalenza di co-patologie, ma suggeriscono anche che la proteina patologica primaria di un paziente può influenzare la prevalenza e la gravità della co-patologia, come dimostrano i pazienti con MA e corpi di Lewy.
La presenza di molteplici co-patologie è aumentata dal 9 al 25% dai malati di MA intermedio a quelli di livello più alto, e dallo 0% al 21% tra la malattia dei corpi di Lewy del tronco encefalico o solo dell'amigdala e nella malattia dei corpi di Lewy neocorticale più aggressiva.
Questi risultati supportano l'ipotesi della 'semina proteopatica' che è stata precedentemente stabilita nei sistemi modello di malattie neurodegenerative. Le proteine misfolded [= mal ripiegate] possono 'incrociare' direttamente altre proteine normali e vulnerabili per accumularsi e aggregarsi attraverso un trasferimento cellula-cellula di proteine tossiche.
"Il nostro studio è un primo passo importante nella comprensione della misura in cui le co-patologie si presentano e incidono su tutte le malattie neurodegenerative", ha detto la co-autrice Virginia M.-Y. Lee PhD, direttrice del CNDR e professoressa di patologia e medicina di laboratorio. "Ora abbiamo bisogno di sondare più da vicino queste interazioni proteina-a-proteina per capire meglio come progrediscono nel cervello dei pazienti, con un occhio di riguardo verso studi clinici che combinano terapie mirate per arrestare o rallentare l'accumulo di queste proteine nelle malattie".
Fonte: University of Pennsylvania (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: John L Robinson, Edward B Lee, Sharon X Xie, Lior Rennert, EunRan Suh, Colin Bredenberg, Carrie Caswell, Vivianna M Van Deerlin, Ning Yan, Ahmed Yousef, Howard I Hurtig, Andrew Siderowf, Murray Grossman, Corey T McMillan, Bruce Miller, John E Duda, David J Irwin, David Wolk, Lauren Elman, Leo McCluskey, Alice Chen-Plotkin, Daniel Weintraub, Steven E Arnold, Johannes Brettschneider, Virginia M.-Y Lee, John Q Trojanowski. Neurodegenerative disease concomitant proteinopathies are prevalent, age-related and APOE4-associated. Brain, 2018; 141 (7): 2181 DOI: 10.1093/brain/awy146
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