A sinistra un neurone sano, a destra uno con neurodegenerazione.

Quasi tutte le principali malattie neurodegenerative - dall'Alzheimer al Parkinson - sono definite e diagnosticate dalla presenza di una delle quattro proteine ​​che sono diventate dannose: tau, beta-amiloide (Aβ), alfa-sinucleina (α-syn) o TDP-43.

Pertanto, i farmaci e gli studi sperimentali volti a prevenire o a rallentare la malattia spesso si concentrano su una sola delle rispettive proteine. Ma, ​​nelle malattie chiamate 'proteinopatie', puntare più proteine alla volta potrebbe essere la vera chiave, secondo un recente studio pubblicato su Brain da ricercatori della Penn Medicine.

Queste cosiddette 'proteinopatie' (proteine ​​mal ripiegate che si accumulano e distruggono i neuroni) coesistono in gradi diversi in tutti i diversi disordini neurodegenerativi e possono istigarsi l'un l'altra per aggravare la malattia in molti pazienti anziani. La prevalenza di queste co-patologie suggerisce che ciascuna malattia può in definitiva richiedere una terapia combinata mirata a più proteine, e non solo una singola terapia, in pazienti con malattia sia precoce che tarda.

"Storicamente, l'obiettivo della maggior parte degli studi clinici è stato puntare le proteine ​​patologiche primarie di una determinata malattia neurodegenerativa, come i depositi di tau e Aβ per il morbo di Alzheimer (MA), ma vediamo ora che molte di queste proteine ​​aggregate colpiscono la maggior parte dei pazienti anziani attraverso un intero spettro di presentazioni cliniche e neuropatologiche", ha detto l'autore senior John Q. Trojanowski MD/PhD, professore di patologia e medicina di laboratorio e direttore del Penn's Institute on Aging. "Questo ci dà un'ulteriore leva per trovare i modi di individuare le proteinopatie specifiche dei pazienti, con tecnologie biomarcatrici e di scansione sempre più sofisticate. Ciò consentirà a noi e ad altri ricercatori di abbinare meglio i partecipanti con terapie mirate specifiche negli studi clinici".

Lo studio, che ha analizzato 766 cervelli sottoposti a esame autoptico al Centro Ricerca Malattie Neurodegenerative (CNDR) della Penn, ha rivelato che i pazienti con forme più gravi delle loro patologie avevano più co-patologie. I ricercatori hanno anche scoperto che l'aumento dell'età e la presenza dell'allele APOE ε4 - una tipica variante genetica associata ad un rischio più alto di MA a insorgenza tardiva - sono fattori di rischio per le patologie patologiche.

I ricercatori hanno studiato i pazienti con le seguenti malattie: MA, malattia di Pick, degenerazione cortico basale (CBD), paralisi sopranucleare progressiva, atrofia multisistemica, Parkinson con e senza demenza, demenza da corpi di Lewy, nonché degenerazione lobare frontotemporale con TDP- 43, sclerosi laterale amiotrofica e tauopatia legata all'età primaria (PART).

Sebbene siano state osservate co-patologie nel MA e nei corpi di Lewy, le co-patologie tau, Aβ, α-syn e TDP-43 sono raramente riportate nelle altre malattie neurodegenerative. I ricercatori del CNDR hanno scoperto che le co-patologie erano comuni ma variavano tra i gruppi di malattie, dal 27 all'81% dei pazienti con co-patologie. Ad esempio, il 52% dei pazienti con CBD, in cui la tau è la proteina primaria, presentava più depositi proteici diversi della malattia neurodegenerativa.

La tau era quasi universale, il 92-100% di tutti i pazienti ne ha almeno una forma. Successivamente è stata osservata la presenza di Aβ, con il 20-57% dei pazienti con almeno un tipo di deposito di proteine, mentre la patologia α-sin, tipica del Parkinson, era meno comune, con il 4-16%. I depositi di TDP-43, che sono segni patologici caratteristici di degenerazione lobare frontotemporale e sclerosi laterale amiotrofica, sono stati i più rari, con lo 0-16% dei pazienti con questi depositi.

In diverse malattie neurodegenerative, le co-patologie sono aumentate notevolmente. Ad esempio, nei pazienti con MA (i depositi di tau e Aβ sono le firme principali), la patologia di α-syn - simile a quella di un corpo di Lewy - aumentava fino al 55% e la TDP-43 fino al 40%.

I risultati non mostrano solo un'alta prevalenza di co-patologie, ma suggeriscono anche che la proteina patologica primaria di un paziente può influenzare la prevalenza e la gravità della co-patologia, come dimostrano i pazienti con MA e corpi di Lewy.

La presenza di molteplici co-patologie è aumentata dal 9 al 25% dai malati di MA intermedio a quelli di livello più alto, e dallo 0% al 21% tra la malattia dei corpi di Lewy del tronco encefalico o solo dell'amigdala e nella malattia dei corpi di Lewy neocorticale più aggressiva.

Questi risultati supportano l'ipotesi della 'semina proteopatica' che è stata precedentemente stabilita nei sistemi modello di malattie neurodegenerative. Le proteine ​​misfolded [= mal ripiegate] possono 'incrociare' direttamente altre proteine ​​normali e vulnerabili per accumularsi e aggregarsi attraverso un trasferimento cellula-cellula di proteine ​​tossiche.

"Il nostro studio è un primo passo importante nella comprensione della misura in cui le co-patologie si presentano e incidono su tutte le malattie neurodegenerative", ha detto la co-autrice Virginia M.-Y. Lee PhD, direttrice del CNDR e professoressa di patologia e medicina di laboratorio. "Ora abbiamo bisogno di sondare più da vicino queste interazioni proteina-a-proteina ​​per capire meglio come progrediscono nel cervello dei pazienti, con un occhio di riguardo verso studi clinici che combinano terapie mirate per arrestare o rallentare l'accumulo di queste proteine ​nelle malattie".

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