Ricerche
Invertita la patologia Tau e il decadimento cognitivo nei topi
Il dottor Domenico Praticò della Temple University.
Invertire il deficit di memoria e il deterioramento nell'apprendimento spaziale è un obiettivo importante nel campo della ricerca sulla demenza. La mancanza di conoscenza dei percorsi cellulari critici dello sviluppo della demenza, tuttavia, ha ostacolato un significativo progresso clinico.
Ma ora i ricercatori della Temple University stanno superando quella barriera. Mostrano, per la prima volta in un modello animale, che la patologia tau - la seconda lesione importante del cervello nei pazienti con morbo di Alzheimer (MA) - può essere invertita da un farmaco.
"Dimostriamo che possiamo intervenire la malattia dopo che è insorta e recuperare farmacologicamente i topi che hanno un deficit di memoria indotto da tau", ha spiegato l'autore senior dello studio Domenico Praticò MD, ricercatore di Alzheimer, Professore nei dipartimenti di Farmacologia e Microbiologia e direttore del Centro Alzheimer alla Temple. Lo studio, pubblicato online sulla rivista Molecular Neurobiology, solleva nuove speranze per i pazienti umani con demenza.
I ricercatori sono arrivati alla loro svolta dopo aver scoperto che nel MA e nelle demenze relative sono deregolamentate le molecole infiammatorie chiamate «leucotrieni». Negli esperimenti sugli animali, hanno scoperto che il percorso del leucotriene ha un ruolo particolarmente importante nelle fasi successive della malattia.
"All'inizio della demenza, i leucotrieni tentano di proteggere le cellule nervose, ma a lungo termine causano danni", ha detto il dott. Praticò. "Avendolo scoperto, volevamo sapere se il blocco dei leucotrieni può invertire il danno, se possiamo fare qualcosa per correggere il deterioramento della memoria e dell'apprendimento nei topi che hanno già una patologia tau abbondante".
Per simulare la situazione clinica della demenza degli esseri umani, in cui i pazienti sono già sintomatici dal momento in cui vengono diagnosticati, il dott. Praticò e colleghi hanno usato topi transgenici tau progettati appositamente per sviluppare, mentre invecchiano, la patologia tau, caratterizzata da grovigli neurofibrillari, sinapsi interrotte (le giunzioni tra i neuroni che consentono loro di comunicare l'uno con l'altro), e un declino della memoria e della capacità di apprendimento.
Quando gli animali avevano 12 mesi, l'equivalente di 60 anni negli esseri umani, sono stati trattati con zileuton, un farmaco che inibisce la formazione di leucotrieni, bloccando l'enzima 5-lipossigenasi.
Dopo 16 settimane di trattamento, agli animali sono stati sottoposti a test di labirinto per valutare la memoria di lavoro e la memoria di apprendimento spaziale. Rispetto agli animali non trattati, i topi tau che avevano ricevuto zileuton hanno ottenuto risultati significativamente migliori nei test. Le loro prestazioni superiori hanno suggerito un'inversione positiva della carenza di memoria.
Per determinare il motivo per cui ciò è accaduto, i ricercatori hanno quindi analizzato i livelli di leucotrieni. Hanno scoperto che i topi trattati avevano una riduzione del 90% dei leucotrieni rispetto ai topi non trattati. Inoltre, i livelli di tau fosforilata e insolubile (la forma della proteina che è nota per danneggiare direttamente le sinapsi) erano inferiori del 50% negli animali trattati.
L'esame al microscopio ha rivelato vaste differenze nell'integrità sinaptica tra i gruppi di topi. Mentre gli animali non trattati presentavano un grave deterioramento sinaptico, le sinapsi degli animali tau trattati erano indistinguibili da quelli dei topi normali senza la malattia. "L'infiammazione era completamente scomparsa dai topi trattati con il farmaco", ha detto il dott. Praticò. "La terapia interrompe i processi infiammatori nel cervello, permettendo l'inversione del danno tau".
Lo studio è particolarmente interessante perché lo zileuton è già approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento dell'asma. "I leucotrieni sono nei polmoni e nel cervello, ma ora sappiamo che oltre al loro ruolo funzionale nell'asma, hanno anche un ruolo funzionale nella demenza", ha spiegato il dott. Praticò. "Questo è un vecchio farmaco per una nuova malattia. La ricerca potrebbe essere presto trasferita alla clinica, ai pazienti umani con Alzheimer".
Fonte: Temple University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Phillip F. Giannopoulos, Jian Chiu, Domenico Praticò. Learning Impairments, Memory Deficits, and Neuropathology in Aged Tau Transgenic Mice Are Dependent on Leukotrienes Biosynthesis: Role of the cdk5 Kinase Pathway. Molecular Neurobiology, 2018; DOI: 10.1007/s12035-018-1124-7
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