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Rallentare gli orologi genetici per ritardare l'invecchiamento e le demenze
Per capire il legame tra invecchiamento e malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (MA), degli scienziati dei National Institutes of Health hanno confrontato gli orologi genetici che ticchettano durante la vita di moscerini normali e mutanti.
Hanno scoperto che alterare l'attività di un gene chiamato Cdk5 sembrava far funzionare gli orologi più velocemente del normale e far invecchiare i moscerini più della loro età cronologica. Questo ha causato ai moscerini problemi a camminare o a volare più tardi nella vita, a mostrare segni di neurodegenerazione e a morire prima.
"Abbiamo cercato di districare il ruolo importante che l'invecchiamento sembra avere in alcuni dei più devastanti disordini neurologici", ha detto Edward Giniger PhD, ricercatore senior dell'Istituto Nazionale per i Disturbi Neurologici e Ictus dei NIH e autore senior dello studio pubblicato su Disease Models & Mechanisms. "I nostri risultati suggeriscono che i disturbi neurodegenerativi possono accelerare il processo di invecchiamento".
In media, i moscerini normali in questo studio vivevano 47 giorni. Per creare un orologio genetico, il team del Dr. Giniger ha misurato i livelli di ogni gene codificato nelle molecole di RNA messaggero delle cellule della testa e del corpo dei moscerini a 3, 10, 30 e 45 giorni dopo la nascita. Ciò ha consentito ai ricercatori di usare tecniche avanzate di analisi per cercare i geni che sembravano essere sensibili all'invecchiamento e creare una curva standard, o linea del tempo, che descrivesse il modo in cui erano cambiati.
Quando hanno eseguito gli stessi esperimenti su moscerini mutanti di 10 giorni di età, e hanno confrontato i risultati con la curva standard, hanno scoperto che gli animali erano 'più anziani' della loro età cronologica. L'alterazione dell'attività del Cdk5 ha fatto apparire geneticamente il loro cervello come se avesse circa 15 giorni e il loro corpo circa 20 giorni.
Studi preclinici suggeriscono che Cdk5 è un gene importante per il normale cablaggio del cervello durante lo sviluppo iniziale e può essere coinvolto in alcune malattie neurodegenerative, tra cui la SLA, il morbo di Parkinson e l'Alzheimer. In questo studio, il team del Dr. Giniger ha scoperto che l'eliminazione o l'aumento dell'attività del Cdk5 oltre i livelli normali ha ridotto la vita dei moscerini a circa 30 giorni.
Dopo i 10 giorni di età, le manipolazioni hanno ridotto la distanza che i moscerini potevano salire su dei tubi e le alterazioni hanno indotto quelli anziani ad avere segni di neurodegenerazione, compresi livelli oltre alla norma di morte e degradazione delle cellule cerebrali.
Ulteriori analisi hanno dimostrato che l'alterazione dell'attività del Cdk5 ha cambiato il livello di diversi gruppi di geni, anch'essi interessati dall'invecchiamento, compresi quelli che controllano l'immunità, l'energia e l'attività antiossidante.
Per esaminare ulteriormente questa idea, i ricercatori hanno testato la forza delle difese antiossidanti dei moscerini contro le versioni tossiche di diverse sostanze chimiche presenti nelle cellule, chiamate radicali liberi di ossigeno. Gli esperimenti iniziali hanno mostrato che l'invecchiamento riduce queste difese nei moscerini normali.
Quelli sani di tre giorni vivevano per circa 100 ore dopo l'esposizione ai radicali liberi e quel tempo diminuiva con l'età. Al contrario, le difese dei moscerini mutanti Cdk5 erano molto più deboli poiché morivano prima dei coetanei di controllo, a qualsiasi età.
"I nostri risultati suggeriscono che l'invecchiamento potrebbe non solo predisporre un individuo alla degenerazione, come pensavamo. L'accelerazione dell'invecchiamento può in realtà essere parte del meccanismo attraverso il quale la malattia degenerativa distrugge la struttura e la funzione del cervello", ha affermato il dott. Giniger. "Speriamo che il nostro approccio possa aiutare i ricercatori a districare i misteri che stanno dietro a diversi disturbi neurodegenerativi".
Il suo team progetta di continuare a studiare il ruolo dell'invecchiamento nel processo di neurodegenerazione.
Fonte: NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Joshua Spurrier, Arvind Kumar Shukla, Kristina McLinden, Kory Johnson, Edward Giniger. Altered expression of the Cdk5 activator-like protein, Cdk5α, causes neurodegeneration, in part by accelerating the rate of aging. Disease Models & Mechanisms, 2018; 11 (3): dmm031161 DOI: 10.1242/dmm.031161
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