A sinistra: una cellula cerebrale sana che mostra pochissima lipofuscina (in rosso). Centro: una cellula cerebrale con progranulina ridotta, che mostra un marcato aumento della lipofuscina (rosso). Destra: una cellula cerebrale trattata con il gene GRN, che mostra una riduzione della lipofuscina.

La terapia genica si è dimostrata promettente per trattare una malattia neurodegenerativa chiamata 'demenza frontotemporale' e la condizione correlata 'lipofuscinosi ceroide neuronale', secondo nuove scoperte presentate nel Journal of Neuroscience da ricercatori dell'Università dell'Alabama di Birmingham.

La demenza frontotemporale (FTD), è una malattia devastante in cui i pazienti subiscono cambiamenti rapidi e drammatici del comportamento, della personalità e delle abilità sociali. L'età di esordio della FTD è relativamente precoce, di solito colpisce i pazienti tra i 55 e i 60 anni.

L'FTD è spesso causata dalla presenza in un individuo di una sola copia del gene GRN, che codifica una proteina chiamata progranulina. La produzione di progranulina risulta dimezzata negli individui con una sola copia di GRN.

Una mutazione che ha come risultato la perdita di entrambe le copie del gene GRN porta ad un'assenza quasi completa di progranulina, causando una condizione chiamata 'lipofuscinosi ceroide neuronale' (LCN), che colpisce spesso gli adulti verso i 20/30 anni. La LCN provoca cecità e convulsioni e può portare a morte prematura.

Un gruppo di ricerca guidato da Erik Roberson MD/PhD, professore associato del Dipartimento di Neurologia e direttore del Centro Alzheimer, ha esaminato gli effetti dell'aumento di progranulina, aggiungendo il gene GRN alle cellule cerebrali tramite un 'virus adeno-associato' (AAV) a dei topi modello di FTD e LCN.

"Il nostro obiettivo era vedere se l'aggiunta della progranulina proteica mancante, attraverso la terapia genica, avrebbe invertito gli effetti anche dopo l'inizio dei sintomi", ha detto Roberson, professore di Neuroscienze. "Il virus adeno-associato è un vettore di terapia genica usato comunemente, in quanto non causa malattie umane e ha una bassa risposta immunitaria".

La progranulina è coinvolta in una parte della cellula chiamata lisosoma. I lisosomi sono i netturbini del corpo, che rimuovono il materiale di scarto accumulato nelle cellule. In assenza di progranulina, le cellule accumulano granuli di grasso chiamati lipofuscina che sono spesso associati all'invecchiamento o all'«usura» della cellula. L'accumulo di lipofuscina in una cellula è un marcatore di scarsa funzione lisosomiale.

"Il nostro studio ha dimostrato che il ritorno della progranulina alle cellule implicava la diminuzione dei livelli di lipofuscina e migliorava la funzione lisosomiale complessiva", ha detto Andrew Arrant PhD, scienziato del Dipartimento di Neurologia e primo autore del documento. "In altre parole, la progranulina ha aiutato i lisosomi a portare fuori la spazzatura".

L'aumento dei livelli di progranulina è stato rilevato con più vigore nelle aree del cervello vicino al sito di iniezione; ma il team ha scoperto che i livelli di progranulina mostravano un aumento anche delle aree più lontane dal sito, indicando che il vettore AAV migrava all'interno del cervello, almeno in una certa misura.

"Questo è uno sviluppo potenzialmente eccitante nel campo della neurodegenerazione", ha detto Arrant. "Possiamo dimostrare che l'aumento della progranulina ha contribuito a ridurre i livelli di lipofuscina e i marcatori di neuroinfiammazione. È importante sottolineare che la terapia genica consente alle cellule di produrre la propria progranulina, piuttosto che integrare semplicemente la proteina dall'esterno. Ciò potrebbe consentire alle cellule di continuare a produrre progranulina dopo un singolo trattamento, fornendo potenzialmente un beneficio a lungo termine".

Arrant e Roberson sostengono che i risultati dovrebbero aumentare l'interesse per l'esplorazione della terapia genica come forma di trattamento vitale per queste malattie.

"In altre malattie che coinvolgono la demenza, come l'Alzheimer, c'è un notevole disaccordo tra gli scienziati riguardo ai percorsi terapeutici più appropriati da esplorare", ha detto Roberson. "Con così molti obiettivi, non siamo nemmeno sicuri se il nostro fine dovrebbe essere aumentarli o diminuirli. Ma in questo tipo di FTD, c'è consenso - verificato da questo studio - che l'aggiunta di progranulina sarebbe una terapia benefica sia per la FTD che per la LCN".

Roberson e Arrant affermano che molte domande devono ancora essere risolte prima che questo tipo di terapia genica possa progredire in studi clinici sugli esseri umani, ma questi risultati sono promettenti e meritevoli di ulteriori ricerche.