Ricerche

Un team di ricercatori del McLean Hospital e della Harvard Medical School, guidati da Kai C. Sonntag e da Bruce M. Cohen, hanno trovato un collegamento tra una produzione disturbata di energia e lo sviluppo del Morbo di Alzheimer (MA) a tarda insorgenza. Il documento di ricerca appare nell'edizione corrente di Scientific Reports.

"Questi risultati hanno diverse implicazioni per comprendere e sviluppare un potenziale intervento terapeutico dell'MA", ha spiegato Sonntag, ricercatore associato di cellule staminali all'Ospedale McLean e assistente di psichiatria alla Harvard Medical School. "I nostri risultati supportano l'ipotesi che il deterioramento di diversi componenti interagenti del metabolismo bioenergetico può essere un meccanismo chiave che sottende e contribuisce al rischio e alla fisiopatologia di questa devastante malattia".

Per trent'anni si è pensato che l'accumulo di piccole molecole tossiche nel cervello, chiamate amiloide-beta (Aβ), sia centrale per lo sviluppo dell'MA. Evidenze forti derivano dallo studio delle forme familiari o precoci dell'MA che colpiscono circa il 5% dei pazienti di MA e sono associate a mutazioni che portano a livelli anormalmente elevati o al trattamento anomalo dell'Aβ nel cervello. Tuttavia, l'«ipotesi Aβ» non è sufficiente a spiegare i cambiamenti patologici nell'MA più comune, che colpisce più di 5 milioni di anziani negli Stati Uniti.

"Dal momento che l'MA è una malattia dell'età, molti cambiamenti fisiologici dell'invecchiamento possono contribuire al rischio della malattia, inclusi i cambiamenti nella bioenergetica e nel metabolismo", ha dichiarato Cohen, direttore del Programma Ricerca Neuropsichiatrica del McLean e Professore di Psichiatria alla Harvard Medical School. "La bioenergetica è la produzione, l'uso e lo scambio di energia all'interno e tra cellule o organi, e l'ambiente. È noto da tempo che con l'invecchiamento avvengono cambiamenti bioenergetici, che colpiscono l'intero corpo, ma soprattutto il cervello, con il loro bisogno elevato di energia".

Secondo Sonntag e Cohen, era ancora finora poco chiaro quali cambiamenti nella bioenergetica sono sottostanti e quali sono una conseguenza dell'invecchiamento e della malattia. Nel loro studio, essi hanno analizzato i profili bioenergetici dei fibroblasti cutanei di pazienti con MA e di controlli sani, in funzione dell'età e della malattia. Gli scienziati hanno esaminato le due componenti principali che producono energia nelle cellule: la glicolisi, che è il meccanismo per convertire il glucosio in molecole di combustibile consumate dai mitocondri, e la combustione di questi carburanti nei mitocondri, che usano l'ossigeno in un processo chiamato «fosforilazione ossidativa» o «respirazione mitocondriale».

Gli investigatori hanno scoperto che le cellule dell'MA presentano un metabolismo mitocondriale compromesso, con una riduzione delle molecole che sono importanti nella produzione di energia, compreso il «dinucleotide adenina nicotinamide» (NAD). I fibroblasti dell'MA hanno anche dimostrato uno scambio dalla produzione di energia alla glicolisi, nonostante l'impossibilità di aumentare l'assorbimento di glucosio in risposta all'analogo dell'insulina IGF-1.

Sia il metabolismo mitocondriale anomalo, sia l'aumento della glicolisi nelle cellule MA erano specifiche della malattia e non dell'età, mentre l'assorbimento minore di glucosio e l'incapacità di rispondere all'IGF-1 erano una caratteristica sia dell'età che della malattia.

Dice Sonntag: "L'osservazione che i fibroblasti dell'MA avevano una carenza nel potenziale metabolico mitocondriale e un aumento della attività glicolica, per mantenere l'approvvigionamento energetico, indica dei mitocondri sofferenti e conferma la conoscenza attuale che le cellule che invecchiano soffrono sempre di più di stress ossidativo che ostacola la produzione di energia mitocondriale".

Cohen ha aggiunto che, poiché le cellule nervose del cervello si affidano quasi interamente all'energia derivata dai mitocondri, il fallimento della funzione mitocondriale, visto in tutto il corpo, potrebbe essere particolarmente dannoso nel cervello.

I risultati dello studio si legano a quelli di altre ricerche secondo le quali la diminuzione delle molecole legate all'energia (e specificamente NAD) sono caratteristiche del normale invecchiamento, suggerendo che le anomalie nei processi che coinvolgono queste molecole possono anche essere un fattore nelle malattie neurodegenerative come l'MA.

Non sappiamo se modulare questi composti potrebbe rallentare il processo dell'invecchiamento e prevenire o ritardare l'inizio dell'MA, ma sono in corso diverse prove cliniche per verificare questa possibilità. Altre modifiche sono uniche dell'MA, e anche queste possono essere obiettivi per un intervento.

Anche se questi risultati sono significativi, gli autori della ricerca sottolineano che la patogenesi dell'MA è multifattoriale, e la bioenergetica è una parte della determinazione del rischio, e notano che i fibroblasti cutanei studiati non sono il tipo di cellule primario che è interessato nell'MA.

"Tuttavia, poiché i cambiamenti bioenergetici sono a livello di corpo, le osservazioni fatte nei fibroblasti possono essere rilevanti anche per le cellule del cervello", ha detto Sonntag. "Infatti, i cambiamenti metabolici come la riduzione del glucosio e la resistenza all'insulina / IGF-1 sono alla base dell'associazione tra vari disturbi dell'invecchiamento, come il diabete di tipo 2 e l'MA".

Sonntag e Cohen sono già al lavoro per usare queste scoperte, con l'obiettivo di studiare queste caratteristiche bioenergetiche nelle cellule nervose del cervello e negli astrociti generati dalle cellule staminali pluripotenti indotte dei pazienti di MA, come modello di invecchiamento e malattia nel piatto. È speranza del gruppo che i risultati di questi studi possano rivelare ulteriori approfondimenti sul ruolo della bioenergetica nella patogenesi di MA e nuovi obiettivi di intervento, sia nella prevenzione che nel trattamento.