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Meccanismo spiega come le convulsioni causano perdita di memoria in Alzheimer
Anche se da tempo è chiaro che le convulsioni sono legate alla perdita di memoria e ad altri deficit cognitivi nei pazienti con Morbo di Alzheimer (MA), il modo in cui questo avviene era finora incerto.
In uno studio pubblicato sulla rivista Nature Medicine, un team di ricercatori rivela un meccanismo che può spiegare come anche convulsioni relativamente infrequenti possono portare a disordini cognitivi a lungo termine nei modelli animali. Una migliore comprensione di questo nuovo meccanismo può portare a strategie future per ridurre i deficit cognitivi nel MA e in altre condizioni associate alle convulsioni, come l'epilessia.
"E' stato difficile finora conciliare le convulsioni non frequenti con i cambiamenti persistenti nella memoria dei pazienti con MA", ha dichiarato l'autrice senior Jeannie Chin, assistente di neuroscienza al Baylor College of Medicine. "Per risolvere questo puzzle, abbiamo lavorato con un topo modello di MA, concentrandoci sui cambiamenti genetici che le convulsioni innescano nel centro di memoria del cervello, l'ippocampo, che potrebbero portare alla perdita di memoria o ad altri deficit cognitivi".
I ricercatori hanno misurato i livelli di una serie di proteine coinvolte nella memoria e nell'apprendimento e hanno scoperto che i livelli della proteina deltaFosB aumentano notevolmente nell'ippocampo dei topi con MA che avevano convulsioni. Conosciamo la deltaFosB per la sua associazione con altre condizioni neurologiche legate all'attività cerebrale persistente di regioni cerebrali specifiche, come la dipendenza.
In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che, dopo una convulsione, la proteina deltaFosB rimane nell'ippocampo per un periodo insolitamente lungo; la sua emivita (metà della vita, il tempo necessario perché la quantità di proteine diminuisca alla metà) è di otto giorni. La maggior parte delle proteine ha una mezza vita tra qualche ora e un giorno o due.
"È interessante notare che, poiché la deltaFosB è un fattore di trascrizione, cioè ha il compito di regolare l'espressione di altre proteine, questi risultati hanno portato a prevedere che i livelli superiori di deltaFosB potrebbero essere responsabili della soppressione della produzione di proteine necessarie all'apprendimento e alla memoria", ha detto la Chin. "Infatti, abbiamo scoperto che, quando i livelli del deltaFosB aumentano, diminuiscono quelli di altre proteine, come la calbindina. La calbindina è nota da molto tempo per il suo coinvolgimento nell'Alzheimer e nell'epilessia, ma non si conosceva il suo meccanismo di regolazione. Abbiamo quindi ipotizzato che la deltaFosB potrebbe regolare la produzione di calbindina".
Ulteriori indagini hanno confermato l'ipotesi dei ricercatori. Gli scienziati hanno dimostrato che la deltaFosB può legarsi al gene calbindina, sopprimendo l'espressione della proteina. Quando hanno impedito l'attività della deltaFosB o hanno incrementato sperimentalmente l'espressione della calbindina nei topi, i livelli di calbindina si sono ripristinati e i topi hanno migliorato la memoria. E quando i ricercatori hanno aumentato sperimentalmente i livelli di deltaFosB nei topi normali, l'espressione di calbindina è stata soppressa e la memoria degli animali si è deteriorata, dimostrando che la deltaFosB e la calbindina sono regolatori chiave della memoria.
Collegare i pezzi del puzzle
"I nostri risultati ci hanno aiutato a rispondere alla domanda di come le convulsioni, anche non frequenti, possono avere effetti dannosi sulla memoria", ha dichiarato la Chin. "Abbiamo riscontrato che le crisi possono aumentare i livelli di deltaFosB nell'ippocampo, il che comporta una riduzione dei livelli di calbindina, un regolatore dei processi di memoria. La deltaFosB ha un'emivita relativamente lunga, e quindi anche quando le crisi sono infrequenti, la deltaFosB rimane nell'ippocampo per settimane agendo da freno, riducendo la produzione di calbindina e di altre proteine, e interrompendo la conseguente attività cerebrale fonte della memoria. La regolazione dell'espressione genica dura di gran lunga di più dell'evento convulsivo effettivo che l'ha innescata".
Gli scienziati hanno trovato gli stessi cambiamenti nei livelli di deltaFosB e di calbindina nell'ippocampo dei pazienti con MA e nel lobo temporale dei pazienti epilessici. Tuttavia, sottolineano che è troppo presto per sapere se la regolazione della deltaFosB o della calbindina potrebbe migliorare o a prevenire problemi di memoria o altri deficit cognitivi nelle persone con MA. Tuttavia, "ora che sappiamo che i livelli di deltaFosB e calbindina sono marcatori efficaci dell'attività cerebrale nell'ippocampo e nella funzione di memoria, proponiamo che questi marcatori possano potenzialmente aiutare a valutare le terapie cliniche per l'MA e le altre malattie con convulsioni", ha dichiarato la Chin.
Fonte: Graciela Gutierrez in Baylor College of Medicine (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Jason C You, Kavitha Muralidharan, Jin W Park, Iraklis Petrof, Mark S Pyfer, Brian F Corbett, John J LaFrancois, Yi Zheng, Xiaohong Zhang, Carrie A Mohila, Daniel Yoshor, Robert A Rissman, Eric J Nestler, Helen E Scharfman & Jeannie Chin. Epigenetic suppression of hippocampal calbindin-D28k by ΔFosB drives seizure-related cognitive deficits. Nature Medicine (2017), Published online:16 Oct 2017, doi:10.1038/nm.4413
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