Scienziati del Salk e della UC di San Diego hanno condotto una vasta ricerca sulle microglia (in blu), rivelando i collegamenti con malattie neurodegenerative e psichiatriche. (Fonte: Nicole Coufal)Degli scienziati hanno caratterizzato per la prima volta i marcatori molecolari che compongono le prime linee uniche della difesa immunitaria nel cervello, le cellule chiamate microglia.

Nel processo, hanno scoperto ulteriori prove che le microglia possono avere ruoli in varie malattie neurodegenerative e psichiatriche, compreso l'Alzheimer, il Parkinson e l'Huntington, così come nella schizofrenia, l'autismo e la depressione.

"Le microglia sono le cellule immunitarie del cervello, ma ancora non si capisce bene come funzionano nel cervello umano", afferma Rusty Gage, professore del Laboratorio di Genetica dell'Istituto Salk, cattedra di ricerca sulle malattie neurodegenerative associate all'età, e autore senior del nuovo lavoro. "Il nostro lavoro non solo fornisce collegamenti alle malattie ma offre un trampolino per comprendere meglio la biologia di base di queste cellule".

Su Science del 25 maggio 2017 il team ha riferito che i geni finora associati alle malattie neurologiche vengono accesi a livelli superiori nelle microglia rispetto ad altre cellule cerebrali. Anche se il legame tra microglia e un certo numero di disturbi è già stato esplorato in passato, il nuovo studio offre una base molecolare per questa connessione.

"Questi studi rappresentano il primo sforzo sistematico per decodificare le microglia", afferma Christopher Glass, professore di Medicina Cellulare e Molecolare e Professore di Medicina all'Università della California di San Diego, autore senior della ricerca. "I nostri risultati forniscono le basi per comprendere i meccanismi che determinano le funzioni benefiche o patologiche di queste cellule".

Le microglia sono un tipo di macrofago, globuli bianchi presenti in tutto il corpo che possono distruggere agenti patogeni o altri materiali estranei. Sono noti per essere altamente sensibili ai loro contesti e per rispondere ai cambiamenti nel cervello, liberando segnali pro-infiammatori o antinfiammatori. Essi inoltre recidono i collegamenti tra i neuroni quando le cellule sono danneggiate o malate. Ma le microglia sono notoriamente difficili da studiare. Non possono essere facilmente coltivate in un piatto di coltura e muoiono rapidamente fuori da un cervello vivo.

Nicole Coufal, medico pediatrico della UC San Diego, che lavora anche nel laboratorio di Gage al Salk, ha voluto produrre microglia dalle cellule staminali. Ma ha capito che non c'era alcun modo per capire se le cellule risultanti erano veramente microglia: "Non c'era un marcatore univoco che differenziasse le microglia dai macrofagi circolanti nel resto del corpo", dice.

David Gosselin e Dylan Skola nel laboratorio di Glass, insieme a Coufal e ai collaboratori, si sono prefissi di caratterizzare le caratteristiche molecolari delle microglia. Hanno lavorato con i neurochirurghi della UC San Diego per raccogliere i tessuti cerebrali di 19 pazienti, che avevano avuto tutti un intervento chirurgico cerebrale per l'epilessia, un tumore al cervello o un ictus. Hanno isolato le microglia da aree di tessuto che non erano state influenzate dalla malattia, così come dai cervelli di topo, e poi si sono messi a studiare le cellule. Il lavoro è stato reso possibile da una collaborazione multidisciplinare tra scienziati da banco, bioinformatici e clinici.

Il team ha usato vari test molecolari e biochimici - eseguiti in poche ore dalla raccolta delle cellule - per caratterizzare quali geni vengono accesi e spenti nelle microglia, come è marcato il DNA dalle molecole regolatorie e come questi modelli cambiano nelle cellule di coltura.

Le microglia, hanno trovato, hanno centinaia di geni che sono espressi più altamente di altri tipi di macrofagi, nonché modelli distinti di espressione genica rispetto ad altri tipi di cellule cerebrali. Dopo che le cellule sono state coltivate, tuttavia, i modelli genetici delle microglia hanno cominciato a cambiare. In sole sei ore, più di 2.000 geni erano già abbassati di almeno quattro volte. I risultati sottolineano come le microglia dipendenti siano nel loro ambiente nel cervello e perché i ricercatori hanno lottato per coltivarle.

In seguito, i ricercatori hanno analizzato se uno dei geni sovra-regolati nelle microglia rispetto ad altre cellule era stato precedentemente implicato in una malattia, e hanno scoperto che i geni legati a varie malattie neurodegenerative e psichiatriche erano altamente espressi nelle microglia. "Una percentuale veramente elevata di geni legati alla sclerosi multipla, al Parkinson e alla schizofrenia sono molto più espressi nelle microglia rispetto al resto del cervello", afferma Coufal. "Ciò suggerisce che c'è qualche legame tra microglia e malattie".

Per l'Alzheimer, più della metà dei geni noti che influenzano il rischio di sviluppare la malattia sono espressi di più nelle microglia rispetto ad altre cellule cerebrali.

Nei topi, tuttavia, molti dei geni della malattia non erano altrettanto espressi nelle microglia. "Questo ci dice che forse i topi non sono i migliori modelli di organismi per alcune di queste malattie", dice la Coufal.

Serve altro lavoro per capire esattamente come può essere alterata la microglia nelle persone con malattie, ma il nuovo profilo molecolare delle microglia offre un modo ai ricercatori per iniziare a cercare di coltivare meglio le cellule o a indurre delle cellule staminali a diventare microglia negli studi futuri.

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