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Come si accumulano i grovigli nel cervello, innescando le neurodegenerazioni

Come si accumulano i grovigli nel cervello, innescando le neurodegenerazioniIn alto un neurone normale con l'assone formato da micrutubuli sani che trasportano i segnali ad altri neuroni. In basso un neurone ammalato con l'assone formato da micrutubuli distrutti di tau fosforilata, che non possono più trasmettere i segnali agli altri neuroni. (Fonte: National Institute on Aging)Un nuovo studio del Sanford Burnham Institute (SBP) ha fatto un passo avanti nel capire come malattie neurodegenerative simili, anche se geneticamente non correlate, come l'Alzheimer, la demenza frontotemporale e la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), sono causate dalla proteina tau.


I risultati, pubblicati ieri su Neuron, creano nuove opportunità per affrontare questa proteina chiave che conduce alle lesioni cerebrali presenti in pazienti con funzioni motorie deteriorate e con demenza.


"La nostra ricerca mostra come l'abbondanza della proteina appoptosina aumenti gli aggregati tau chiamati grovigli, che sono tossici per il cervello e portano al progressivo deterioramento del sistema nervoso centrale", ha detto Huaxi Xu, professore del programma di malattie degenerative del SBP. "Capendo come l'appoptosina guida questo processo, possiamo ora studiare il modo per inibire i punti principali di attivazione e rallentare potenzialmente la progressione di questa classe di malattie neurodegenerative che sono note nell'insieme come taupatie".

 

Quali sono tauopatie?

Le tauopatie sono malattie neurodegenerative caratterizzate dalla presenza di grumi irregolari, tipo grovigli, della proteina tau, che appaiono nel cervello e si accumulano durante il progredire della malattia. Poiché i grovigli tau appaiono in numerose malattie come l'Alzheimer e la PSP, sembrava probabile che la tau potesse essere un fattore chiave nel causare malfunzionamento neuronale e cerebrale in queste malattie. Tuttavia non si sapeva ancora come sono attivate le malattie come la PSP, e se cause simili possano generare questi grovigli di proteine tau.


La tau è una proteina che mantiene l'integrità delle lunghe strutture di tubi cavi chiamati microtubuli, che sono importanti elementi strutturali delle cellule. Nei neuroni, i microtubuli formano lunghe estensioni, chiamate assoni, dove sono rapidamente trasportati i segnali su lunghe distanze quando i neuroni comunicano tra di loro.


Quando la tau è modificata in modo anomalo dalla iperfosforilazione, o scissa dall'enzima caspasi-3 (che può essa stessa facilitare la iperfosforilazione), perde la sua attività biologica e passa attraverso cambiamenti conformazionali che inducono la proteina ad accumularsi e a formare i grovigli.


Visto che era in gran parte sconosciuto il modo in cui la caspasi-3 si attiva per indurre l'aggregazione di tau in grovigli, determinare la sequenza di eventi che portano alla scissione e all'aggregazione della tau è uno degli obiettivi più importanti per la prevenzione e il trattamento delle taupatie.

 

I principali risultati della ricerca

Il documento mette in evidenza un nuovo ruolo dell'appoptosina nei disordini neurologici taupatici come la PSP, una malattia neurologica con tau aggregati cerebrali, in cui i pazienti soffrono di gravi problemi di equilibrio, di movimento degli occhi e di pensiero.


Fino ad ora, non si conoscevano gli inneschi genetici e biologici della PSP. Esaminando i pazienti con PSP, è emerso che la variazione nella sequenza di DNA di un singolo nucleotide (SNP) si è associata alla malattia e si è correlata ai livelli elevati di appoptosina che hanno aumentato la scissione della tau mediata dalla caspasi, l'aggregazione di tau e la disfunzione sinaptica.


Si è visto anche che i fattori neurodegenerativi scatenanti appoptosina e tau scissa da caspasi-3, sono sovrabbondanti o eccessivamente attivati in campioni di cervello di pazienti con Alzheimer e demenza frontotemporale, rafforzando l'importanza del loro contributo a queste patologie neurodegenerative.


"E' di importanza clinica comprendere meglio i meccanismi che causano i grovigli neurofibrillari, per sviluppare strategie terapeutiche che prevengono e curane le tauopatie", ha aggiunto Xu. "I nostri risultati suggeriscono che l'appoptosina e/o la caspasi-3 possono essere potenziali bersagli nel trattamento di queste malattie neurodegenerative".

 

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Questo studio è stato sovvenzionato dai NIH, dalla Alzheimer's Association, dal The Tanz Family Funds, dalla National Natural Science Foundation of China, dal Down Syndrome Research, dalla Treatment Foundation, tdalla Larry L. Hillblom Foundation, e dal Canadian Institutes of Health China-Canada AD Initiative.

 

 

 


Fonte: Sanford-Burnham Institute via EurekAlert! (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Yingjun Zhao, I-Chu Tseng, Charles J. Heyser, Edward Rockenstein, Michael Mante, Anthony Adame, Qiuyang Zheng, Timothy Huang, Xin Wang, Pharhad E. Arslan, Paramita Chakrabarty, Chengbiao Wu, Guojun Bu, William C. Mobley, Yun-wu Zhang, Peter St. George-Hyslop, Eliezer Masliah, Paul Fraser, Huaxi Xu. Appoptosin-Mediated Caspase Cleavage of Tau Contributes to Progressive Supranuclear Palsy Pathogenesis.Neuron, Volume 87, Issue 5, p963–975, 2 September 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2015.08.020

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