Con sensori geneticamente codificati, questo studio dimostra che lo stato redox contrario del lume ER e del citosol è alterato durante l'invecchiamento e in seguito a rottura della proteostasi. Lo squilibrio redox risultante può diffondersi attraverso i tessuti. (Grafica: © FMP)La questione del perché invecchiamo è una delle domande più affascinanti dell'umanità, ma fino ad oggi non è stato trovato niente che si avvicinasse a una risposta soddisfacente.

Gli scienziati del Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie di Berlino hanno fatto un passo avanti, avvicinandosi a fornire una risposta.

Essi hanno condotto uno studio in cui, per la prima volta, hanno dimostrato che una certa area della cellula, il reticolo endoplasmatico, perde il suo potere ossidante in età avanzata. Se si perde questo elisir di vita, molte proteine non ​​possono più maturare correttamente. Allo stesso tempo, si accumula del danno ossidativo in un'altra zona della cella, il citosol o liquido intracellulare.

Questo gioco era sconosciuto in precedenza e adesso si apre la possibilità di capire l'invecchiamento, ma anche le malattie neurodegenerative come l'Alzheimer o il Parkinson.

Ogni cella consiste di diversi scomparti. Uno di questi è il reticolo endoplasmatico (ER). Qui, le proteine ​​che vengono poi secrete (per esempio nel sangue, come l'insulina o gli anticorpi del sistema immunitario) maturano in un ambiente ossidativo.

Un tipo di controllo di qualità (l'omeostasi redox), assicura che sia mantenuto l'ambiente ossidativo e che si possano formare i ponti di disolfuro. I ponti di disolfuro formano e stabilizzano la struttura tridimensionale delle proteine e sono quindi essenziali per una corretta funzione delle proteine secretorie, ad esempio, quelle che migrano nel sangue.

Equilibrio sbilanciato

Gli scienziati del Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie di Berlino hanno dimostrato, per la prima volta, che l'ER perde il suo potere ossidante in età avanzata, fatto che cambia l'equilibrio riduzione/ossidazione (redox in breve) in questo compartimento.

Questo porta ad una diminuzione della capacità di formare i ponti di disolfuro che sono così importanti per il corretto ripiegamento delle proteine. Di conseguenza, molte proteine non riescono più a maturare correttamente e diventano instabili.

Anche se si sapeva che un aumento del misfolding [errato ripiegamento] proteico insorge con il progredire dell'invecchiamento, non si sapeva se fosse interessato l'equilibrio redox. Allo stesso modo, non era noto che la perdita di potere ossidante nell'ER colpisce anche l'equilibrio in un altro comparto della cella: in particolare il citosol, di solito riduttore di proteine, diventa più ossidante durante l'invecchiamento, fatto che porta al danno ossidativo conosciuto della proteina, come quello causato dal rilascio di radicali liberi.

"Fino ad ora, non era assolutamente chiaro che cosa accade nel reticolo endoplasmatico durante il processo di invecchiamento. Siamo ora riusciti a rispondere a questa domanda", dice la Dott.ssa Janine Kirstein, prima autrice dello studio, che è stato pubblicato sull'EMBO Journal.

Allo stesso tempo, gli scienziati hanno potuto dimostrare che c'è una forte correlazione tra l'omeostasi delle proteine e l'equilibrio redox. "Questo è assolutamente nuovo e ci aiuta a capire perché le proteine ​​secretorie diventano instabili e perdono la loro funzione in età avanzata e dopo uno stress. Questo potrebbe spiegare perché la risposta immunitaria diminuisce quando si invecchia", spiega il biologo.

Lo stress ha gli stessi effetti dell'invecchiamento

I ricercatori hanno anche dimostrato il declino dell'ambiente ossidativo dell'ER dopo uno stress. Quando hanno sintetizzato le fibrille di proteina amiloide nella cellula, che causano malattie come l'Alzheimer, il Parkinson o l'Huntington, hanno messo in moto la stessa cascata.

Oltre a ciò, sono riusciti a dimostrare che gli amiloidi sintetizzati in un determinato tessuto hanno effetti negativi anche sull'equilibrio redox in un altro tessuto all'interno dello stesso organismo. "Lo stress proteico ​​produce gli stessi effetti dell'invecchiamento", spiega la Kirstein. "I nostri risultati non sono quindi interessanti solo per quanto riguarda l'invecchiamento, ma anche per quanto riguarda le malattie neurodegenerative come l'Alzheimer".

Per i loro esperimenti, il team di ricercatori ha usato dei nematodi, un sistema modello assodato, per studiare processi di invecchiamento a livello molecolare. Poiché il nematode è trasparente, i ricercatori sono riusciti a usare sensori basati sulla fluorescenza per misurare l'ossidazione nei singoli compartimenti cellulari. E' stato così possibile seguire con precisione nel nematode vivente come cambia la condizione redox con l'avanzare dell'età.

In più, l'influenza dell'aggregazione proteica sulla omeostasi redox è stata studiata in cellule coltivate di origine umana. I dati erano pienamente coerenti con quelli del nematode.

Usare i risultati per identificare nuovi biomarcatori diagnostici

"Abbiamo acquisito molta conoscenza, ma abbiamo anche capito che l'invecchiamento è molto più complesso di quanto si supponeva finora", sottolinea la biologa Kirstein. Così, per esempio, il meccanismo di trasduzione del segnale di stress della piegatura delle proteine sull'equilibrio redox (sia all'interno della cellula da un compartimento all'altro, sia tra due tessuti differenti) rimane completamente sconosciuto.

Tuttavia, la ricerca sull'invecchiamento ha fatto un passo importante con le scoperte fatte a Berlino, in particolare poiché promette un beneficio pratico: l'equilibrio redox può essere la base di nuovi biomarcatori per la diagnosi dei processi sia di invecchiamento che neurodegenerativi in futuro. Infatti Janine Kirstein dice che "l'approccio ha meno probabilità di essere utile a fini terapeutici attualmente, ma è certamente plausibile lo sviluppo di strumenti diagnostici".

Il progetto è una collaborazione tra laboratori di Berlino, Chicago, Kyoto e Monaco di Baviera.

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