Ricerche

Perché le persone con sindrome di Down sviluppano di sicuro l'Alzheimer

Amyloid-plaques-in-DS_Beaker.jpgUn nuovo studio condotto da ricercatori del Sanford-Burnham svela il processo che porta ai cambiamenti nel cervello delle persone con sindrome di Down, le stesse modifiche che causano la demenza ai pazienti di Alzheimer.


I risultati, pubblicati su Cell Reports, hanno importanti implicazioni per lo sviluppo di trattamenti che possono prevenire il danno alla connettività neuronale e alla funzionalità del cervello nella sindrome di Down e in altre condizioni del neurosviluppo e neurodegenerative, compreso l'Alzheimer.


La sindrome di Down è caratterizzata da una copia extra del cromosoma 21 ed è l'anomalia cromosomica più comune negli esseri umani. Essa colpisce circa un bambino ogni 700 negli Stati Uniti, ed è associata ad una disabilità intellettiva da lieve a moderata. La sindrome di Down è associata anche ad un aumento del rischio di sviluppare l'Alzheimer.


Verso i 40 anni, quasi il 100 per cento di tutti gli individui con sindrome di Down sviluppano i cambiamenti nel cervello associati all'Alzheimer, e circa il 25 per cento delle persone con sindrome di Down mostrano segni di demenza tipo Alzheimer a 35 anni, e il 75 per cento verso i 65 anni.


Poichè l'aspettativa di vita delle persone con sindrome di Down è aumentata drasticamente negli ultimi anni (da 25 anni del 1983 ai 60 anni di oggi) è essenziale capire la causa delle condizioni che danneggiano la qualità della loro vita.


"Il nostro obiettivo è capire come la copia extra del cromosoma 21 e i suoi geni inducono gli individui con sindrome di Down ad avere un rischio notevolmente maggiore di sviluppare la demenza", ha detto Huaxi Xu, PhD, professore del Programma Malattie Degenerative e autore senior dello studio. "Il nostro nuovo studio rivela come una proteina chiamata «sortin nexin 27» (SNX27) regola la produzione di amiloide-beta, la componente principale delle placche amiloidi dannose presenti nel cervello di persone con sindrome di Down e Alzheimer. I risultati sono importanti perché spiegano come i livelli di amiloide-beta sono gestiti in questi individui".

 

amiloide-beta, placche e demenza

Il team di Xu ha scoperto che la SNX27 regola la produzione di amiloide-beta, una proteina appiccicosa e tossica per i neuroni. amiloide-beta e neuroni morti si combinano formando dei grumi nel cervello, chiamate placche. Le placche cerebrali sono una caratteristica patologica dell'Alzheimer e sono implicati nella causa dei sintomi della demenza.


"Abbiamo scoperto che la SNX27 riduce la generazione di amiloide-beta interagendo con il gamma-secretasi, un enzima che fende la proteina precursore della amiloide-beta, producendo amiloide-beta", ha detto Xin Wang, PhD, borsista postdottorato nel laboratorio di Xu e primo autore della pubblicazione. "Quando la SNX27 interagisce con il gamma-secretasi, l'enzima viene disabilitato e non può produrre amiloide-beta. Bassi livelli di SNX27 determinano un aumento dei livelli di gamma-secretasi funzionale, che a sua volta porta ad un aumento dei livelli di amiloide-beta".

 

Il ruolo della SNX27 nel funzionamento del cervello

In precedenza, Xu e colleghi avevano scoperto che i topi carenti di SNX27 hanno alcune caratteristiche in comune con la sindrome di Down, e che gli esseri umani con la sindrome di Down hanno livelli significativamente più bassi di SNX27. Nel cervello, la SNX27 mantiene alcuni recettori sulla superficie delle cellule, recettori che sono necessari perchè i neuroni possano inviare correttamente impulsi. Quando i livelli di SNX27 sono ridotti, l'attività dei neuroni è compromessa, causando problemi con l'apprendimento e la memoria.


È importante sottolineare che il team di ricerca ha scoperto che l'aggiunta di nuove copie del gene SNX27 nel cervello dei topi con sindrome di Down, può riparare il deficit di memoria nei topi. I ricercatori sono andati avanti rivelando che livelli bassi di SNX27 nella sindrome di Down sono il risultato di una copia in più di una molecola di RNA codificata dal cromosoma 21 chiamata miRNA-155. La miRNA-155 è un piccolo pezzo di materiale genetico che non codifica le proteine, ma influenza la produzione di SNX27.


Con questo studio, i ricercatori formano il quadro d'insieme del processo: la copia extra del cromosoma 21 induce un aumento dei livelli di miRNA-155 che a loro volta portano ad ridurre i livelli di SNX27. Livelli ridotti di SNX27 portano ad un aumento della quantità di gamma-secretasi attiva causando un aumento della produzione di amiloide-beta e delle placche osservate nei pazienti.


"Abbiamo definito un meccanismo piuttosto complesso che spiega come i livelli di SNX27 portano indirettamente alla amiloide-beta", ha detto Xu. "Anche se ci possono essere molti fattori che contribuiscono alle caratteristiche di tipo Alzheimer nella sindrome di Down, il nostro studio supporta un approccio di inibizione del gamma-secretasi come mezzo per evitare le placche amiloidi nel cervello presenti nella sindrome di Down e nell'Alzheimer".


"Il prossimo passo è sviluppare e implementare un test per selezionare le molecole in grado di ridurre i livelli di miRNA-155 e, quindi, ripristinare il livello di SNX27, e trovare le molecole che possono migliorare l'interazione tra SNX27 e gamma-secretasi. Stiamo lavorando con il Conrad Prebys Center for Chemical Genomics del Sanford-Burnham per raggiungere questo obiettivo", ha aggiunto Xu.

 

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Questa ricerca è stata finanziata da NIH / National Cancer Institute, dall'Alzheimer's Association, dalla Global Down Syndrome Foundation, dalla BrightFocus Foundation e dalla National Natural Science Foundation of China.

 

 

 

 

 


Fonte:  Susan Gammon, Ph.D. in Sanford-Burnham Medical Research Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Xin Wang, Timothy Huang, Yingjun Zhao, Qiuyang Zheng, Robert C. Thompson, Guojun Bu, Yun-wu Zhang, Wanjin Hong, Huaxi Xu. Sorting Nexin 27 Regulates Aβ Production through Modulating γ-Secretase Activity. Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.09.037

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