Ricerche

Schema della struttura intermedia nel percorso di aggregazione dell'amilina. (Credit: Zhang, Buchanan, Zanni, Biomedical Spectroscopy and Imaging)

Le malattie amiloidi, come l'Alzheimer, il diabete di tipo 2, la cataratta e le encefalopatie spongiformi, condividono tutte la caratteristica comune di proteine ​aggregate in fibre lunghe che poi formano le placche. Tuttavia, studi in vitro hanno scoperto che né i precursori del monomero amilina, né le placche stesse sono molto tossiche.

Nuove prove ottenute usando la spettroscopia ad infrarossi bidimensionali (IR 2D) ha rivelato una struttura intermedia durante il percorso di aggregazione dell'amilina che può spiegarne la tossicità, aprendo una finestra per possibili interventi, secondo un rapporto pubblicato nel numero corrente di Biomedical Spectroscopy and Imaging.

"Capire come e perché si formano le placche amiloidi è estremamente difficile, perché bisogna seguire le forme atomiche delle molecole proteiche mentre si assemblano. La maggior parte degli strumenti di biologia danno la forma o i movimenti, ma non entrambi. Abbiamo sviluppato un nuovo strumento spettroscopico, chiamato spettroscopia infrarossa bidimensionale, che può monitorare le placche mentre si formano in provetta", ha detto il ricercatore Martin T. Zanni, PhD, del Dipartimento di Chimica dell'Università del Wisconsin di Madison.

I ricercatori hanno impiegato questa nuova tecnologia per studiare la proteina amiloide associata al diabete di tipo 2. Hanno usato la marcatura isotopica per misurare il contenuto secondario della struttura dei singoli residui. Seguendo molti spettri IR 2D di un'area particolare (conosciuta come la regione FGAIL) per diverse ore, sono riusciti a visualizzare l'amilina mentre progrediva da monomeri a fibre.

"Abbiamo capito che, prima di costituire le placche, le proteine ​​inizialmente si assemblano in una struttura intermedia e organizzata, inaspettata e intrigante", ha commentato il dottor Zanni. Le proteine ​​subiscono una transizione da bobina disordinata (nel monomero), a foglio-β ordinato (nell'oligomero), ad una struttura di nuovo disordinata (nella fibra).

Questi risultati aiutano a chiarire la fisica del processo di aggregazione, la chimica degli inibitori amiloidi, e la biologia del diabete di tipo 2, nonché chiariscono dei dati precedenti contraddittori. Gli autori suggeriscono che le differenze che esistono tra le specie nella loro capacità di sviluppare il diabete di tipo 2 possono essere correlate alla capacità di formare queste strutture amiliniche intermedie. Questo potrebbe essere il motivo per cui gli esseri umani sviluppano la malattia mentre cani e ratti non lo fanno.

"Non sto incoraggiando la modifica del nostro DNA per farlo corrispondere a quello dei ratti, ma i nostri risultati possono aiutare a sviluppare inibitori della placca o terapie sostitutive ormonali per le persone affette da diabete di tipo 2, perché sappiamo quale struttura vogliamo evitare", dice il Dr. Zanni. E aggiunge che le mutazioni nella regione FGAIL possono inibire la formazione di fibre interferendo con la formazione di questi prodotti intermedi.

Fonte:  IOS Press BV  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Tianqi O. Zhang, Lauren E. Buchanan, Martin T. Zanni. Insights into amylin aggregation by 2D IR spectroscopy. Biomedical Spectroscopy and Imaging, July 2014 DOI: 10.3233/BSI-140078

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