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Sonde che contano le proteine piegate e malripiegate: speranza per le malattie da misfolding
Una proteina non ripiegata e la forma piegata (Credit: Adam Liwo)Scienziati dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno inventato sonde di piegatura a piccola molecola che permettono loro di contare le conformazioni (forme) funzionali, piegate normalmente, e quelle mal ripiegate associate a malattie, di una determinata proteina nelle cellule, in condizioni diverse.
Gli scienziati stanno cercando da tempo strumenti migliori per effettuare tali misurazioni nelle cellule, perché l'errata piegatura (=misfolding) è una delle principali cause dei danni ai tessuti.
I disturbi che evidenziano un eccessivo misfolding affliggono milioni di persone in tutto il mondo e comprendono l'Alzheimer e il Parkinson, le amiloidosi sistemiche e le infezioni da prioni (tipo "mucca-pazza"), così come dei deficit enzimatici comuni.
"Questa nuova tecnologia di sonda dovrebbe portare ad una migliore comprensione del modo di piegare le proteine inclini al misfolding nelle cellule", ha detto Jeffery W. Kelly, preside del Dipartimento Molecolare e di Medicina Sperimentale del TSRI, Professore «Lita Annenberg Hazen» di Chimica e membro dello «Skaggs Institute for Chemical Biology» al TSRI. "La capacità di quantificare il ripiegamento delle proteine in una cellula, usando questa tecnologia semplice basata sulla fluorescenza, dovrebbe accelerare lo sviluppo di nuove terapie".
Lo studio, condotto da Kelly nel suo laboratorio, è riportato nel numero di questa settimana dei Proceedings of National Academy of Sciences.
Le proteine mal ripiegate non sono mai state facili da distinguere dalle loro controparti piegate normalmente, in particolare all'interno delle cellule, perché entrambe hanno la stessa sequenza di aminoacidi. Tuttavia la perdita della forma ripiegata normale può avere conseguenze profonde: una proteina misfolded di solito perde la sua funzione all'interno di una cellula. Peggio ancora, il misfolding può esporre delle parti «appiccicose», in precedenza nascoste di una proteina, inducendo l'aggregazione con altre copie di se stesse, e portando alla disfunzione del tessuto che non si rigenererà facilmente.
Sia la perdita di funzione, che le mutazioni di aumento della tossicità, possono portare a malattie, abbreviando spesso la durata della vita. Aumentando i sistemi di piegatura o la capacità della rete di omeostasi della proteina, si può prevenire o eliminare il misfolding. Queste nuove sonde consentono agli scienziati di quantificare come l'adeguamento della rete di omeostasi proteico migliora la piegatura di una particolare proteina.
[...] I farmaci che riducono il misfolding di proteine specifiche, alterando la biologia cellulare dell'omeostasi proteico, potrebbero un giorno essere usati per prevenire o ritardare le malattie neurodegenerative legate all'età, come l'Alzheimer e il Parkinson, e per trattare i disordini ereditari da enzima-deficienza. Zhang, Kelly ed i loro colleghi sospettano che i farmaci anti-misfolding potrebbero avere anche applicazioni più ampie, date le popolazioni sorprendentemente grandi di proteine mal ripiegate nelle cellule e tutti i modi in cui queste proteine mal ripiegate potrebbero causare danni.
Oltre a Kelly, Zhang, Liu Yu Yun e Lei Tan, hanno contribuito allo studio Gira Bhabha e Damian C. Ekiert della University of California di San Francisco, Joseph C. Genereux e Younhee Cho del TSRI e Yakov Kipnis e Sinisa Bjelic del Laboratorio Baker dell'Università di Washington a Seattle. Lo studio è stato sostenuto dal National Institutes of Health, dallo Skaggs Institute for Chemical Biology e dalla Lita Annenberg Hazen Foundation.
Fonte: The Scripps Research Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Y. Liu, Y. L. Tan, X. Zhang, G. Bhabha, D. C. Ekiert, J. C. Genereux, Y. Cho, Y. Kipnis, S. Bjelic, D. Baker, J. W. Kelly. Small molecule probes to quantify the functional fraction of a specific protein in a cell with minimal folding equilibrium shifts. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014; DOI: 10.1073/pnas.1323268111
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