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Ricerche

Modello di lievito rivela possibile farmaco di Alzheimer e il meccanismo d'azione

Modello di lievito rivela possibile farmaco di Alzheimer e il meccanismo d'azioneLe curve di crescita del lievito di tipo selvatico (WT) e di quello di ceppo amiloide-β (Aβ), trattati con la dose massima efficace di clioquinol (CQ) o dimetilsolfossido (DMSO, che agisce da controllo). L’asse Y è la concentrazione di lievito, determinata dalla densità ottica (OD600) e l'asse X rappresenta il tempo in giorni. Il Clioquinol ha recuperato il modello di lievito Aβ in modo altamente dipendente dalla dose. (Immagine: PNAS)Usando un modello di Alzheimer (AD) di lievito, i ricercatori del Whitehead Institute hanno identificato un farmaco che riduce i livelli del frammento della proteina amiloide-β tossica (Aβ) e previene almeno alcuni dei danni cellulari causati quando l'Aβ si accumula nel cervello dei pazienti di AD.


"Possiamo usare questo modello di lievito per trovare piccole molecole in grado di affrontare le patologie cellulari alla base dell'Alzheimer, una malattia legata all'età il cui peso diventerà ancora più significativo con l'invecchiamento della nostra popolazione"
, dice Kent Matlack, ex scienziato del laboratorio di Susan Lindquist, membro del Whitehead. "Abbiamo bisogno di un approccio senza esclusione di colpi per trovare composti efficaci, e abbiamo bisogno rapidamente di informazioni sul loro meccanismo d'azione. Il nostro lavoro dimostra che l'utilizzo di un modello di lievito della tossicità di Aβ è un modo valido per farlo".


Il National Institute on Aging degli USA stima che 5,1 milioni di americani possono avere l'AD, la forma più comune di demenza, che priva progressivamente i pazienti dei loro ricordi, del pensiero e della capacità di ragionamento. La ricerca incentrata sulla malattia è stata ostacolata dalla posizione delle cellule colpite nel cervello, dove non possono essere studiate se non dopo la morte del paziente. Per esplorare i processi cellulari compromessi dall'AD, i ricercatori nel laboratorio di Lindquist hanno creato un modello di lievito, descritto per la prima volta sulla rivista Science nel 2011, che imita in vivo l'accumulo di Aβ che si verifica nella malattia umana.


Nella ricerca attuale, descritta nel numero di questa settimana di Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), un team di scienziati del laboratorio della Lindquist ha usato il modello di lievito per individuare, tra circa 140.000 composti, quelli in grado di salvare le cellule dalla tossicità dell'Aβ. Una delle classi più promettenti di composti ha già dimostrato l'efficacia in modelli animali di AD ed è in procinto di completare un secondo studio di fase II per l'AD.


Il meccanismo con cui l'elemento meglio studiato di questa classe, il clioquinolo, punta l'Aβ all'interno della cellula (dove una gran parte di esso viene prodotto nei neuroni) non era chiaro. "Il nostro lavoro nel modello di lievito mostra che il clioquinolo diminuisce la quantità di Aβ nelle cellule del 90%", dice Daniel Tardiff, uno scienziato nel laboratorio di Lindquist. "Questo è un calo forte, ed è dose-dipendente. Ho provato un sacco di composti prima, e non ho mai visto nulla di così drastico". Il clioquinolo chela il rame, il che significa che si lega selettivamente al metallo. In molti pazienti con AD, gli aggregati di Aβ hanno concentrazioni più alte di rame e di altri metalli rispetto al normale tessuto cerebrale sano. Gli esperimenti biochimici mostrano anche che il rame rende l'Aβ più tossico.


Tenendo in mente la funzione di chelazione del clioquinolo, Tardiff e Matlack, co-autori del documento su PNAS, hanno testato l'effetto del clioquinolo sulle cellule che espimono Aβ in presenza di rame. Il farmaco ha aumentato drasticamente la degradazione dell'Aβ in modo rame-dipendente, e ha perfino ripristinato il processo proteico di traffico cellulare noto come endocitosi, che viene interrotto sia nel modello di lievito che nei neuroni di AD colpiti.


"Il clioquinolo probabilmente ha un'affinità leggermente superiore per il rame rispetto all'Aβ, ma non è un chelante abbastanza forte da togliere le normali metalloproteine del rame della cellula, di cui ha bisogno" dice Matlack. "Da quello che abbiamo visto nel modello di lievito, pensiamo che il farmaco tiri fuori il rame dall'Aβ. Ciò altera la struttura dell'Aβ e probabilmente lo rende più suscettibile alla degradazione, accorciando così il suo tempo di dimezzamento nella cellula".


I risultati del clioquinolo nel lievito e il potenziale clinico dei composti strettamente correlati sono promettenti. Anche se questi composti non sono ancora pronti per diventare farmaci per AD in clinica, l'identificazione di un composto rilevante per l'AD e della patologia cellulare (con la precedente identificazione del laboratorio della Lindquist di alleli umani di rischio di AD che riducono la tossicità dell'Aβ nel lievito), suggerisce che questa piattaforma di scoperta continuerà a generare informazioni e a portare ad altri composti con uguale o maggiore efficacia, alcuni dei quali, si spera, potranno fare la differenza nella malattia umana.


"E' importante ricordare che questa classe di composti ha dimostrato di funzionare in modelli di topo e in un esperimento umano limitato", dice Lindqust, che è anche professore di biologia al MIT e ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute. "Abbiamo validato il modello di lievito e dimostrato che possiamo trovare tali composti ad una velocità che era inconcepibile prima, anzi abbiamo trovato alcuni composti che sembrano ancora più efficaci".


Questo lavoro è stato supportato dal Howard Hughes Medical Institute, dal National Institutes of Health, dalla Ellison Foundation, dal National Research Service Award, dalla Fondazione JPB, e dalla Edward N. and Della L. Thome Memorial Foundation.

 

 

 

 

 


Fonte: Nicole Giese Rura in Whitehead Institute for Biomedical Research  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  K. E. S. Matlack, D. F. Tardiff, P. Narayan, S. Hamamichi, K. A. Caldwell, G. A. Caldwell, S. Lindquist. Clioquinol promotes the degradation of metal-dependent amyloid-  (A ) oligomers to restore endocytosis and ameliorate A  toxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014; DOI: 10.1073/pnas.1402228111

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