Ricerche

I moscerini della frutta hanno cooptato un prione interruttore autosufficiente come meccanismo chiave per la persistenza dei ricordi. Quando la TOB (verde) si lega alla Orb2A (rosso), innesca la conversione di quest'ultima in uno stato di prione stabile (giallo). L'attività della Orb2A è controllata strettamente attraverso la sua interazione con la TOB, che viene attivata da segnali nervosi in entrata. (Immagine: Nicolle Rager Fuller, Sayo-Art)I prioni sono notoriamente distruttivi, stimolano le proteine ​​a piegarsi male («misfolding») e ad interferire con la funzione cellulare quando si diffondono senza controllo.

Una nuova ricerca, pubblicata sulla rivista ad accesso libero PLoS Biology ieri 11 Febbraio, da scienziati dello «Stowers Institute for Medical Research», rivela che alcune proteine ​​di tipo prionico, tuttavia, possono essere controllate con precisione in modo che siano generate solo in momento e luogo specifici.

Queste proteine tipo-​​prioni non sono coinvolte nei processi di malattia, anzi, sono essenziali per creare e mantenere i ricordi a lungo termine. "Questa proteina non è tossica, è importante per la persistenza della memoria", dice il ricercatore Kausik Si, Ph.D., che ha condotto lo studio.

Per garantire che siano creati ricordi duraturi solo negli appositi circuiti neurali, spiega Si, la proteina deve essere strettamente regolata in modo che adotti la sua forma tipo-prione solo in risposta a stimoli specifici. Lui ed i suoi colleghi riferiscono sui cambiamenti biochimici che rendono possibile tale precisione.

Il laboratorio di Si è concentrato sulla ricerca di alterazioni molecolari che codificano un ricordo in specifici neuroni per farlo durare giorni, mesi o anni, anche quando le proteine delle cellule sono degradate e rinnovate. Sempre più spesso, la loro ricerca è rivolta verso le proteine di tipo prionico, come regolatori cruciali della memoria a lungo termine.

Nel 2012, il gruppo di Si ha dimostrato che la formazione di prioni nelle cellule nervose è essenziale per la persistenza della memoria a lungo termine nel moscerino della frutta. I prioni sono un candidato ideale per questo lavoro perché la loro conversione è autosufficiente: una volta che una proteina che forma prioni si è trasformata nella sua forma prionica, altre proteine ​continueranno a convertirsi senza alcun ulteriore stimolo.

La squadra di Si ha scoperto che, nel moscerino della frutta, è necessaria la proteina Orb2 (che forma prioni) per la persistenza dei ricordi. I moscherini che producono una versione mutata dell'Orb2, non in grado di formare i prioni, apprendono nuovi comportamenti, ma i loro ricordi sono di breve durata. "I ricordi diventano instabili oltre il giorno. Al terzo giorno la memoria è completamente scomparsa", spiega Si.

Nel nuovo studio, Si voleva scoprire come questo processo possa essere controllato in modo che i ricordi si formino al momento giusto. "Sappiamo che tutte le esperienze non formano ricordi a lungo termine; il sistema nervoso deve avere un modo per discriminare. Quindi, se la formazione prionica è la base biochimica della memoria, deve essere regolata", dice Si. "Ma la formazione del prione sembra essere casuale in tutti i casi che conosciamo finora".

Si ed i suoi colleghi sapevano che l'Orb2 esisteva in due forme: Orb2A e Orb2B. L'Orb2B è diffusa in tutto il sistema nervoso del moscerino della frutta, ma l'Orb2A appare solo in pochi neuroni, a concentrazioni estremamente basse. Inoltre, una volta che è prodotta, l'Orb2A si separa rapidamente, la proteina ha una emivita di circa un'ora.

"Quando l'Orb2A si lega alla forma più abbondante, innesca la conversione allo stato prionico, agisce da seme per la conversione. Una volta avviata la conversione, è un processo autosufficiente; ulteriori Orb2 continuano a convertirsi allo stato prionico, con o senza Orb2A. Modificando l'abbondanza del seme Orb2A", dice Si, "le cellule potrebbero regolare dove, quando, e come è impegnato il processo di conversione".

Ma come fanno le cellule nervose a controllare l'abbondanza del seme Orb2A? I loro esperimenti rivelano che, quando una proteina chiamata TOB si associa all'Orb2A, diventa molto più stabile, con una nuova emivita di 24 ore. Questo passo aumenta la prevalenza dello stato tipo-prionico e spiega come la conversione di Orb2 allo stato prionico può essere confinata nel tempo e nello spazio.

I risultati sollevano una serie di nuove domande per Si, che ora vuole capire cosa succede quando l'Orb2 entra nel suo stato di tipo prionico, e pure dove avviene il processo nel cervello. Anche se svelare questi meccanismi sarà probabilmente più accessibile nel moscerino della frutta che negli organismi più complessi, Si fa notare che le proteine legate all'Orb2 e a TOB sono state trovate nel cervello di topi e nell'uomo. Egli ha già dimostrato che nella lumaca di mare Aplysia, la conversione in uno stato di tipo prionico facilita il cambiamento a lungo termine della forza sinaptica. "Questo meccanismo di base sembra essere conservato tra le specie", osserva.

I ricercatori che hanno contribuito al lavoro includono Liying Li e Repon Mahammad Khan del Dipartimento di Fisiologia Molecolare e Integrativa del Medical Center alla University of Kansas, e Erica White-Grindley, Fengzhen Ren, Anita Saraf e Laurence Florens dello Stowers Institute for Medical Research, che ha finanziato la ricerca.

Fonte:   Stowers Institute for Medical Research.

Riferimenti: Erica White-Grindley, Liying Li, Repon Mohammad Khan, Fengzhen Ren, Anita Saraf, Laurence Florens, Kausik Si. Contribution of Orb2A Stability in Regulated Amyloid-Like Oligomerization of Drosophila Orb2. PLoS Biology, 2014; 12 (2): e1001786 DOI: 10.1371/journal.pbio.1001786

Pubblicato in newswise.com (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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