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Identificata proteina cruciale per sviluppo del cervello e cura neurodegenerazioni
Gli scienziati dei Max F. Perutz Laboratories (MFPL) dell'Università di Vienna e della Medical University of Vienna hanno capito che l'enzima istone deacetilasi 2 (HDAC2) è essenziale per lo sviluppo del cervello.
I risultati, pubblicati in Development, sono importanti per far progredire lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento di malattie neurologiche.
Un gruppo di proteine, gli istoni deacetilasi (HDAC), sono sulla lista degli scienziati di tutto il mondo da più di venti anni. Questa attenzione è dovuta alla loro funzione importante nell'epigenetica: l'istone deacetilasi coordina la trascrizione delle informazioni genetiche e ha un ruolo importante nello sviluppo di malattie come il cancro e i disturbi neurodegenerativi.
Gli inibitori HDAC sono già stati applicati terapeuticamente e tuttavia degli studi recenti dimostrano che le 18 varianti di HDAC conosciute negli esseri umani hanno ruoli specifici nei diversi tipi di cellule. Christian Seiser e il suo team ai Max F. Perutz Laboratories (MFPL) della Medical University of Vienna, per esempio, hanno recentemente dimostrato che la disattivazione delle HDAC1 in realtà accelera lo sviluppo del tumore della pelle - una scoperta fondamentale che deve essere presa in considerazione nello sviluppo di nuovi farmaci per trattare i tumori della pelle.
L'HDAC2 è cruciale per la sopravvivenza
In questo nuovo studio, finanziato dal programma austriaco di ricerca sul Genoma GEN-AU e dalla FWF, Christian Seiser ed il suo team dimostrano che le HDAC2 hanno un ruolo chiave nello sviluppo del cervello. Asportando completamente o parzialmente questi enzimi, hanno studiato gli omologhi HDAC1 e HDAC2, che hanno funzioni sovrapposte.
Queste due varianti avevano già dimostrato di essere importanti per lo sviluppo di una struttura normale del cervello durante l'embriogenesi. Infatti, i topi non sopravvivono allo stadio embrionale quando sia HDAC1 che HDAC2 vengono completamente ablati (come mostrato dalle figure incluse nella pubblicazione dello studio).
Tuttavia, nei successivi esperimenti è diventato chiaro che l'HDAC2 ha un ruolo cruciale nello sviluppo del cervello: quando la funzione dell'HDAC2 era asportata solo parzialmente e quella dell'HDAC1 completamente, gli organismi erano vitali e fertili. Mentre al contrario, quando la funzione dell'HDAC2 era totalmente ablata e quella dell'HDAC1 solo parzialmente, la prole moriva entro un giorno dalla nascita. Questi topi hanno dimostrato di avere livelli eccessivi di un enzima chiamato proteina chinasi C delta - che si è successivamente dimostrata la ragione della proliferazione ridotta delle cellule progenitrici nelle cellule cerebrali.
"Il cervello neonatale è più piccolo e mostra meno proliferazione delle cellule", spiega il primo autore Astrid Hagelkruys, che ha ottenuto il suo dottorato di ricerca pochi giorni dopo che lo studio è stato accettato da Development. Non è ancora chiaro il motivo per cui i figli muoiono poco dopo la nascita. E' per esempio possibile che difetti neurologici presenti influenzino il coordinamento e il riconoscimento olfattivo, rendendo i neonati incapaci di trovare la strada verso la madre ed il cibo.
L'alterazione della proliferazione e della differenziazione cellulare potrebbe essere invertita inibendo o disattivando la proteina chinasi C delta. Questi dati indicano che l'HDAC2 ha un ruolo unico nel controllare il destino delle cellule durante lo sviluppo del cervello, regolando i fattori chiave, come la proteina chinasi C delta.
Questi risultati sono importanti per lo sviluppo di farmaci neuroterapeutici. Gli inibitori HDAC hanno mostrato effetti benefici in modelli animali per il trattamento dell'Alzheimer e del Parkinson e sono già approvati per il trattamento dell'epilessia nell'uomo. I risultati degli scienziati del MFPL possono aiutare lo sviluppo di farmaci specifici per migliorare la funzione cerebrale.
Fonte: Medical University of Vienna.
Riferimenti: A. Hagelkruys, S. Lagger, J. Krahmer, A. Leopoldi, M. Artaker, O. Pusch, J. Zezula, S. Weissmann, Y. Xie, C. Schofer, M. Schlederer, G. Brosch, P. Matthias, J. Selfridge, H. Lassmann, J. A. Knoblich, C. Seiser. A single allele of Hdac2 but not Hdac1 is sufficient for normal mouse brain development in the absence of its paralog. Development, 2014; 141 (3): 604 DOI: 10.1242/dev.100487
Pubblicato in meduniwien.ac.at (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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