La proteina Sirt1 (rossa) accerchia i cromosomi delle cellule (blu). Immagine di Ana GomesDei ricercatori hanno scoperto una causa di invecchiamento nei mammiferi che può essere reversibile. Alla base di questo risultato c'è una serie di eventi molecolari che permettono la comunicazione all'interno delle cellule, tra il nucleo e i mitocondri. Quando si interrompe la comunicazione, l'invecchiamento accelera.

Somministrando una molecola prodotta naturalmente dal corpo umano, gli scienziati hanno ripristinato la rete di comunicazione dei topi anziani. Campioni di tessuto successivi hanno dimostrato la presenza di caratteristiche biologiche cruciali paragonabili a quelle di animali molto più giovani.

"Il processo di invecchiamento che abbiamo scoperto è come una coppia di sposi; quando sono giovani comunicano bene, ma col passare del tempo, vivendo in stretto contatto per molti anni, la comunicazione si rompe", ha detto David Sinclair, Professore di Genetica alla Harvard Medical School, e autore senior sullo studio. "E proprio come con una coppia, il ripristino della comunicazione risolve il problema".

Questo studio era un progetto congiunto tra la Harvard Medical School, il National Institute on Aging, e l'Università del New South Wales di Sydney in Australia, altra istituzione dove lavora Sinclair. I risultati sono pubblicati dal 19 dicembre in Cell.

Interruzione della comunicazione

I mitocondri sono spesso indicati come la "centrale energetica" della cellula, che genera energia chimica per svolgere funzioni biologiche essenziali. Questi organelli indipendenti, che vivono all'interno delle nostre cellule e ospitano i propri piccoli genomi, sono stati da tempo identificati come attori biologici chiave nell'invecchiamento. Man mano che si riduce la loro funzionalità, insorgono gradualmente molte condizioni legate all'età come l'Alzheimer e il diabete.

I ricercatori sono generalmente scettici all'idea che l'invecchiamento possa essere invertito, a causa principalmente della teoria prevalente che i mali legati all'età sono il risultato di mutazioni nel DNA mitocondriale e le mutazioni non possono essere invertite.

I mitocondri (gli organelli sulla destra) interagiscono con il nucleo cellulare per garantire un funzionamento sano della cellula. Immagine di Ana GomesSinclair e il suo gruppo hanno studiato per molti anni la scienza fondamentale dell'invecchiamento (che è generalmente definito come il progressivo declino della funzionalità con il tempo), concentrandosi principalmente su un gruppo di geni chiamati sirtuine. Studi precedenti del suo laboratorio hanno dimostrato che uno di questi geni, il SIRT1, è attivato dal composto resveratrolo, che si trova nell'uva, nel vino rosso e in alcuni frutti a guscio.

Ana Gomes, uno scienziato postdottorato nel laboratorio di Sinclair, aveva studiato dei topi in cui il gene SIRT1 era stato rimosso. Anche se avevano previsto con accuratezza che questi topi avrebbero mostrato segni di invecchiamento, inclusa la disfunzione mitocondriale, i ricercatori sono stati sorpresi di scoprire che la maggior parte delle proteine ​​mitocondriali provenienti dal nucleo della cellula erano a livelli normali; ma solo quelle codificate dal genoma mitocondriale erano ridotte. "Questo è in contrasto con ciò che ci dice la letteratura", ha detto la Gomes.

Nello studiare le possibili cause di questo fatto, la Gomes ed i suoi colleghi hanno scoperto una cascata intricata di eventi che inizia con una sostanza chimica chiamata NAD e si conclude con una molecola chiave che trasporta le informazioni e coordina le attività tra il genoma nucleare della cellula e il genoma mitocondriale. Le cellule rimangono in buona salute finchè rimane fluido il coordinamento tra i genomi. Il ruolo del SIRT1 è intermediario, simile a un agente di sicurezza: esso assicura che una molecola inopportuna chiamata HIF-1 non interferisca con la comunicazione.

Per ragioni ancora non chiare, quando invecchiamo i livelli iniziali di NAD declinano. Senza una quantità sufficiente di NAD, il SIRT1 perde la sua capacità di tenere sotto controllo l'HIF-1. I livelli di HIF-1 crescono e cominciano a scatenare il caos sulla comunicazione intra-genoma, altrimenti liscia. Nel corso del tempo, il team di ricerca ha scoperto che questa perdita di comunicazione riduce la capacità delle cellule di produrre energia, e diventano evidenti i segni di invecchiamento e di malattie. "Questo particolare componente del processo di invecchiamento non è mai stato descritto", ha detto la Gomes.

Mentre la rottura di questo processo provoca un rapido declino della funzione mitocondriale, altri segni di invecchiamento impiegano più tempo ad apparire. La Gomes ha scoperto che, somministrando un composto endogeno che le cellule trasformano in NAD, si ripara la rete e si ripristina rapidamente la comunicazione e la funzione mitocondriale. Se il composto fosse somministrato abbastanza presto (prima dell'eccessivo accumulo di mutazioni), entro pochi giorni, alcuni aspetti del processo di invecchiamento potrebbero essere invertiti.

Connessione con il cancro

Esaminando i muscoli di topi di due anni che avevano ricevuto il ​​composto che produce NAD per una sola settimana, i ricercatori hanno cercato gli indicatori di insulino-resistenza, di infiammazione e di atrofia muscolare. In tutti e tre i casi, il tessuto dei topi assomigliava a quello di animali di sei mesi di età. In termini di anni umani, questo sarebbe come se un 60-enne diventasse un 20-enne, in questi settori specifici.

Quando la Sirt1 perde la capacità di monitorare l'HIF-1, la comunicazione tra i mitocondri e il nucleo si interrompe, e accelera l'invecchiamento. Immagine di Ana Gomes
Un aspetto particolarmente importante di questa scoperta coinvolge l'HIF-1. Più che una molecola invadente che blocca la comunicazione, l'HIF-1 si attiva di norma quando il corpo è privo di ossigeno. Altrimenti tace. Il cancro, tuttavia, è noto per attivare e segregare l'HIF-1. Quindi i ricercatori stanno studiando il ruolo preciso dell'HIF-1 nella crescita del cancro.

"E' certamente significativo scoprire che una molecola che si attiva in molti tumori si accende anche durante l'invecchiamento", ha detto la Gomes. "Stiamo iniziando a vedere ora che la fisiologia del cancro è per certi versi simile alla fisiologia dell'invecchiamento. Forse questo può spiegare perché il maggior rischio del cancro è l'età".

"C'è chiaramente da lavorare molto di più qui, ma se questi risultati fossero confermati, allora alcuni aspetti dell'invecchiamento possono essere reversibili, se presi in tempo", ha detto Sinclair.

I ricercatori stanno ora esaminando gli esiti a lungo termine del composto che produce NAD nei topi e come influisce sul topo nell'insieme. Stanno anche esplorando se il composto può essere usato per trattare in modo sicuro le malattie mitocondriali rare o le malattie più comuni come diabete di tipo 1 e 2. Nel lungo termine, Sinclair ha intenzione di verificare se il composto può dare ai topi una vita più sana, e più lunga.

Il laboratorio di Sinclair è stato finanziato dal National Institute on Aging (NIA / NIH), dalla Fondazione Glenn per la ricerca medica, dalla Juvenile Diabetes Research Foundation, dalla United Mitochondrial Disease Foundation e da una donazione dalla famiglia Schulak.

Fonte: Harvard Medical School.

Riferimenti: Ana P. Gomes, Nathan L. Price, Alvin J.Y. Ling, Javid J. Moslehi, Magdalene K. Montgomery, Luis Rajman, James P. White, João S. Teodoro, Christiane D. Wrann, Basil P. Hubbard, Evi M. Mercken, Carlos M. Palmeira, Rafael de Cabo, Anabela P. Rolo, Nigel Turner, Eric L. Bell, David A. Sinclair. Declining NAD Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging. Cell, 2013; 155 (7): 1624 DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.037

Pubblicato da David Cameron in hms.harvard.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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