Prof. Martin ZanniLe persone possono avere il diabete di tipo 2. Come i gatti. Ma i topi no, e nemmeno i cani. Sottili differenze nella forma delle proteine proteggono alcuni e mettono in pericolo altri.

"Tutti i mammiferi producono la stessa proteina chiamata amilina, che si differenzia solo un po' da specie a specie", dice Martin Zanni (foto), professore di chimica della University of Wisconsin di Madison. "Nei mammiferi che contraggono il diabete di tipo 2, le proteine dell'amilina si aggregano nel pancreas in placche che uccidono le cellule intorno a loro. Di conseguenza, non riescono a produrre l'insulina".

Senza l'insulina, le cellule affamate non possono assorbire lo zucchero del sangue per avere energia, e gli alti livelli di zucchero nel sangue causano il diabete di tipo 2 e le sue complicanze: danni ai nervi, ictus e malattie renali comprese.

Le specie animali immuni dal diabete di tipo 2 trovano un modo per impedire la formazione di placca nel loro pancreas e interrompere la produzione di insulina. Determinare come differiscono le loro proteine dell'amilina potrebbe fornire un obiettivo a nuovi trattamenti per il diabete e altre malattie coinvolte nelle placche, come l'Alzheimer e il Parkinson.

Uno studio, pubblicato oggi da Zanni e collaboratori in Proceedings of the National Academy of Sciences, descrive questo obiettivo su piccoli gruppi di proteine mal-ripiegate nel mezzo del processo di formazione della placca. "Per circa 30 anni, abbiamo pensato che questo problema fosse risolto, perché molti esperimenti consideravano come causa la parte centrale delle molecole dell'amilina", dice Zanni. Si credeva che le regioni FGAIL di proteine dell'amilina, chiamate così per la loro struttura di aminoacidi, si bloccassero insieme in lamine rigide "come gli elementi del parquet", spiega Zanni. Gli strati, chiamati fogli-beta, si rompono, formando le placche pericolose.

Ma gli esperimenti pubblicati nel 2007 hanno mostrato che la sezione FGAIL dell'amilina è floscia e slegata, come un laccio di corda. "Questo risultato non aveva senso rispetto ai 30 anni di studi precedenti", dice Zanni. "Perché queste piccole differenze nella proteina amilina dei vari mammiferi dovrebbero avere un ruolo così decisivo se tali differenze si trovano in una regione flessibile, floscia e indulgente della proteina?"

Zanni e collaboratori hanno dimostrato che la regione FGAIL floscia può contribuire alla formazione della placca, ma prima, le proteine dell'amilina devono aggregarsi insieme in una disposizione tale per cui la regione FGAIL sia davvero un foglio-beta rigido. "Quella ipotesi vecchia di 30 anni è in parte corretta: la regione FGAIL forma effettivamente i fogli-beta, ma solo per un po', fino a quando quei fogli sono rotti rendendo flessibile il laccio", dice Zanni.

E' la fase di aggregazione intermedia quella dove le specie animali resistenti al diabete di tipo 2 fanno la loro mossa. "I nostri risultati indicano che le proteine dei ratti, cani e altri animali non fermano le placche stesse, ma puntano invece questa fase a monte", dice Zanni, "impedendo la formazione degli intermedi e qundi pure delle placche".

Attraverso una tecnica chiamata spettroscopia bidimensionale infrarossa, sviluppata nel laboratorio di Zanni, il nuovo studio (che comprende collaboratori della University of California di Irvine, della University of Chicago, dell'Argonne National Lab e dell'Università di Stato di New York di Stony Brook) fornisce la prima immagine con i dettagli specifici di come sono i ciuffi intermedi.

"I buoni farmaci agiscono insinuandosi in angoli e fessure", dice Zanni, il cui lavoro è finanziato dal National Institutes of Health. "Perciò è molto più semplice progettare un farmaco quando è nota la forma della proteina tossica, quello che stanno cominciando a fornire i nostri dati".

 

 

 

 

 

 

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Fonte: University of Wisconsin-Madison.

Riferimenti: L. E. Buchanan, E. B. Dunkelberger, H. Q. Tran, P.-N. Cheng, C.-C. Chiu, P. Cao, D. P. Raleigh, J. J. de Pablo, J. S. Nowick, M. T. Zanni. Mechanism of IAPP amyloid fibril formation involves an intermediate with a transient  -sheet. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013; DOI: 10.1073/pnas.1314481110

Pubblicato da Chris Barncard in news.wisc.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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