Cellule gliali a forma di stella chiamate astrociti (in verde), secondo scienziati della UCSF lavorano in tandem con i neuroni per innescare le difese nel cervello contro lo stress ossidativo, collegato a condizioni neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson. (Fonte: Wikipedia Commons)Una nuova ricerca di scienziati della University of California San Francisco dimostra che uno dei meccanismi di auto-protezione fondamentali del cervello dipende da un lavoro di squadra coordinato, finemente calibrato, tra i neuroni e le cellule non-neuronali (cellule gliali), che fino a poco tempo fa erano ritenute semplici cellule di supporto ai neuroni.
Lo studio, che ha implicazioni nella comprensione delle malattie neurodegenerative, dei disturbi del sistema nervoso, dell'ictus e altre, si aggiunge ad un crescente corpo di evidenze che le cellule gliali sono parte integrante della funzione cerebrale.
Poiché questo meccanismo è localizzato a livello delle sinapsi, i siti in cui avviene la comunicazione tra i neuroni, esso assicura che siano prese misure di protezione solo quando e dove sono più necessarie, ha detto Marta Margeta, MD, PhD, assistente professore di patologia e autrice senior del nuovo studio. "Il Presidente ha bisogno di più guardie del corpo di un Parlamentare, e con questo sistema si può avere la botte piena e la moglie ubriaca: la protezione quando c'è bisogno, e non dappertutto".
Il cervello è l'organo che lavora di più nel corpo, e consuma fino al 25 per cento della nostra energia globale. Questa richiesta metabolica rende le cellule del cervello particolarmente vulnerabili al danno da stress ossidativo, per cui le specie reattive dell'ossigeno (ROS), a volte chiamate radicali liberi, esercitano effetti tossici sui componenti cellulari. Il danno dei ROS ai neuroni è implicato nell'Alzheimer, nel Parkinson ed in altre malattie neurodegenerative.
Il cervello può essere gravemente danneggiato quando una malattia o un infortunio - specialmente un ictus - inducono i neuroni ad attivarsi ripetutamente, inondando il tessuto cerebrale con livelli tossici del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, una condizione nota come eccitotossicità. Per contrastare i danni potenziali derivanti dai ROS, dall'eccitotossicità e da altri pericoli, gli animali, compresi gli esseri umani, hanno sviluppato sofisticate difese fisiologiche come il percorso Nrf2, una rete molecolare che attiva l'espressione di una serie di geni protettivi, quando è in pericolo la funzionalità cellulare.
E' risaputo da Neuroscience 101 che i neuroni trasmettono i messaggi elettrochimici in siti di comunicazione chiamati sinapsi, ma è meno conosciuto che la stragrande maggioranza delle sinapsi sono "tripartite", cioé non si tratta solo di un neurone che invia un messaggio e uno che lo riceve, ma anche di una cellula gliale a forma di stella chiamata astrocito, situata accanto ad ogni sinapsi. Esperimenti in modelli di topi di Parkinson e di sclerosi laterale amiotrofica (SLA, o morbo di Lou Gehrig), hanno dimostrato che la protezione neurale basata su Nrf2 è conferita principalmente dagli astrociti, ma non é ancora chiaro in che modo i neuroni riescono ad allertare gli astrociti sulle condizioni stressanti.
Nella nuova ricerca (pubblicata il 21 ottobre nell'edizione anticipata online di Proceedings of National Academy of Sciences) Margeta, l'ex socia postdottorato Agata Habas, PhD, (ora alla UC San Diego) e i colleghi, hanno isolato il contributo relativo dei neuroni e degli astrociti nella segnalazione del Nrf2, eseguendo esperimenti su colture cellulari contenenti prevalentemente neuroni o prevalentemente astrociti o una miscela di entrambi.
Quando il team di ricerca ha cercato di attivare il percorso Nrf2 in colture prevalentemente neurali o di astrociti tramite immersione in una sostanza che crea le condizioni che mimano l'eccitotossicità, hanno avuto poco successo, ma nelle colture miste il percorso si è avviato. Questi esperimenti hanno dimostrato che sia i neuroni che gli astrociti sono necessari per l'attività del Nrf2.
Tuttavia, poiché i trattamenti hanno interessato le culture a livello globale e non puntavano proprio alle sinapsi, i ricercatori hanno in seguito applicato sostanze che aumentano l'attivazione dei neuroni del glutammato, agendo solo sui siti sinaptici. Anche in questo caso, l'attività legata al Nrf2 è stata osservata solo quando gli astrociti erano presenti nelle culture, ma, in modo significativo, la segnalazione Nrf2 è aumentata di pari passo con la scarica neuronale, il che suggerisce che i neuroni calibrano l'attività del Nrf2 sugli astrociti per tenere il passo con l'attività neurale.
Questa calibrazione precisa è rimasta intatta anche quando non c'era alcun contatto fisico tra i neuroni e gli astrociti in coltura, il che indica che i neuroni secernono qualche fattore solubile che attiva il Nrf2 negli astrociti.
Quando i neuroni eccitatori si attivano e rilasciano il neurotrasmettitore glutammato nella sinapsi, il glutammato rilasciato può raggiungere gli astrociti nelle vicinanze, e quindi il glutammato sembra un buon candidato come messaggero neuronale che induce l'attività del Nrf2. Per verificare questa idea, gli scienziati hanno applicato bloccanti del glutammato alle culture miste, fatto che in effetti ha impedito l'attivazione del Nrf2.
Tuttavia, l'applicazione diretta di glutammato agli astrociti non ha indotto attività del Nrf2, il che indica che il rilascio di glutammato è "necessario, ma non sufficiente" per regolamentare il Nrf2, e che la ricerca futura potrebbe rivelare che nella sinapsi sono al lavoro altri fattori, secondo la Margeta. Oltre al neurone presinaptico che secerne il glutammato, il neurone postsinaptico che riceve il segnale, anche gli astrociti stessi possono impiegare proprie molecole di segnalazione per mantenere il sistema in equilibrio, ha detto.
Secondo Margeta, il sistema di controllo scoperto dal suo laboratorio impedisce al cervello di sprecare energia nella protezione quando non è necessario. "Un eccesso di una cosa buona non va bene, e penso che è per questo che non c'è una regolazione precisa", ha spiegato la Margeta. "Questo sistema mantiene il Nrf2 basale piuttosto basso e sotto controllo, ma se succede qualcosa di brutto, è possibile attivare il sistema ed farlo crescere".
Fonte: University of California - San Francisco.
Riferimenti: A. Habas, J. Hahn, X. Wang, M. Margeta. Neuronal activity regulates astrocytic Nrf2 signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013; DOI: 10.1073/pnas.1208764110
Pubblicato da Pete Farley in ucsf.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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