In alcune demenze, aree silenti del codice genetico sono tradotte in proteine altamente inusuali per errore. Le proteine che sono state ora individuate non dovrebbero esistere e tuttavia costruiscono il nucleo di aggregati cellulari la cui identità fino ad ora era rimasta enigmatica.

Questi aggregati sono in genere associati a malattie neurodegenerative ereditarie comprese le varianti di demenza frontotemporale (FTD), nota anche come degenerazione lobare frontotemporale (FTLD), e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). probabilmente sono dannosi e dovrebbero diventare obiettivo di una terapia.

FTD e SLA fanno parte di un gruppo di malattie neurodegenerative che mostrano una varietà ampia e coincidenza di sintomi: i pazienti spesso soffrono di demenza, cambiamenti di personalità e possono essere influenzati anche da anomalie linguistiche e disturbi del movimento. I problemi spesso nascono prima dei 65 anni senza una causa chiara, e tuttavia circa il 30 per cento dei casi sono legati a una causa genetica. In Europa circa il 10 percento dei pazienti mostrano una caratteristica genetica comune: nel loro DNA (il vettore del codice genetico) una particolare sequenza breve appare in numerose copie, una dopo l'altra. Inoltre all'interno del cervello di questi pazienti si accumulano proteine di identità sconosciuta.

Quello che il team di ricercatori che comprende i biologi molecolari Dieter Edbauer (foto a sinistra) e Christian Haass (a destra) ha dimostrato è che entrambi i risultati sono strettamente connessi. "Abbiamo scoperto che le proteine sono collegate a una particolarità genetica che molti pazienti condividono. In una certa posizione all'interno del gene C9orf72 ci sono diverse centinaia di ripetizioni della sequenza GGGGCC, mentre le persone sane hanno meno di 20 copie", spiega il Prof. Edbauer, ricercatore al DZNE e alla LMU. "Ma è sorprendente che queste proteine siano effettivamente prodotte, perché queste ripetizioni cadono in una regione del DNA che non deve essere tradotta in proteine".

Un'area del DNA che dovrebbe essere silente

Il DNA contiene la matrice per la costruzione di proteine. In generale, l'inizio di un tale matrice è indicato da un certo segnale molecolare di inizio, ma in questo caso manca il segnale solito. La regione di DNA comprendente le numerose ripetizioni non dovrebbe quindi essere tradotta in proteine. Sembra che il processo di sintesi proteica inizi in un modo non da manuale. "Anche se molto rare, ci sono due alternative conosciute al meccanismo normale. Non sappiamo ancora quale procedura si applica qui", dice il professor Haass, presidente del sito di Monaco di Baviera del DZNE e docente di Biochimica Metabolica alla LMU.

Ciò nonostante, in esperimenti di coltura cellulare i ricercatori sono riusciti a dimostrare che le lunghe ripetizioni della sequenza GGGGCC possono condurre proprio alla produzione di proteine, anche se manca il solito segnale di avvio. Inoltre sono state identificate le stesse proteine nelle particelle che di solito si accumulano nel cervello dei pazienti. Lo scienziato è riuscito anche ad identificare la loro composizione: si sono rivelate essere proteine a ripetizione dipeptid, che comprendono un numero molto elevato di blocchi di costruzione identici. "Si tratta di proteine molto straordinarie, che di solito non sono presenti nell'organismo", osserva Edbauer. "Per quanto ne sappiamo, sono completamente inutili e poco solubili. Pertanto, esse tendono ad aggregarsi e sembrano danneggiare le cellule nervose. Non ne abbiamo provata formalmente la tossicità, ma ci sono molte prove".

A causa della loro peculiarità queste proteine potrebbero essere un bersaglio interessante per nuove terapie. "Poichè il meccanismo della loro produzione è così insolito, possiamo trovare il modo di inibire la sintesi senza interferire con la formazione di altre proteine. Si potrebbe anche provare a bloccarne l'aggregazione e accelerarne la decomposizione". Gli scienziati hanno richiesto il brevetto e perseguono un obiettivo importante. "Al DZNE di Monaco di Baviera il sogno è di sviluppare una terapia contro queste malattie devastanti", concludono Haass e Edbauer.

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Fonte: Materiale della Helmholtz Association of German Research Centres, via EurekAlert!, a service of AAAS.

Riferimento: Kohji Mori, Shih-Ming Weng, Thomas Arzberger, Stephanie May, Kristin Rentzsch, Elisabeth Kremmer, Bettina Schmid, Hans A. Kretzschmar, Marc Cruts, Christine Van Broeckhoven, Christian Haass, Dieter Edbauer, Scienc. The C9orf72 GGGGCC Repeat is Translated into Aggregating Dipeptide-Repeat Proteins in FTLD/ALS. Science, 2013 DOI: 10.1126/science.1232927.

Pubblicato in Science Daily il 7 Febbraio 2013 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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