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Ricerche

Come la proteina di lievito rompe le fibrille amiloidi e i ciuffi disordinati di proteine

Diversi disturbi cerebrali fatali, compreso il Parkinson, sono legati dal misfolding [errato ripiegamento] di specifiche proteine in ciuffi disordinati e fibrille stabili e insolubili chiamate amiloide. Le fibrille amiloidi sono difficili da rompere a causa della loro struttura stabile e ordinata. Ad esempio la α-sinucleina forma fibrille amiloidi che si accumulano in corpi di Lewy nella malattia di Parkinson.

Per contro, i ciuffi di proteine che si accumulano in risposta agli stress ambientali, come lo shock termico, possiedono una architettura meno stabile e disordinata. L'Hsp104, un enzima del lievito, rompe sia le fibrille amiloidi che i ciuffi disordinati.



L'Hsp104 cambia meccanismo per rompere
l'amiloide in ciuffi disordinati. Per formare strutture
stabili di tipo amiloide, l'Hsp104 ha bisogno di tutte
e sei le sue subunità, che insieme formano un
esamero, per attirare i grumi a separarsi. Al
contrario, per formare i grumi più amorfi,
non-amiloidi, l'Hsp104 ha bisogno solo di una delle
sue sei subunità. (Credit: James Shorter, PhD,
Perelman School of Medicine, Univeristy of
Pennsylvania; Cell)

Nel numero più recente di Cell, James Shorter, PhD, assistente professore di Biochimica e Biofisica, e i colleghi della Scuola di Medicina Perelman della University of Pennsylvania, mostrano che l'Hsp104 scambia il meccanismo per rompere l'amiloide in ciuffi disordinati. Per formare strutture stabili di tipo amiloide, l'Hsp104 ha bisogno di tutte e sei le sue subunità, che insieme formano un esamero, per separare i grumi. Al contrario, per formare i grumi più amorfi, non-amiloidi, l'Hsp104 richiede solo una delle sue sei subunità.


Inaspettatamente, la versione batterica dell'enzima Hsp104, chiamato ClpB, si comporta in modo diverso rispetto al Hsp104. La ClpB batterica utilizza tutti le sei subunità per rompere i grumi amorfi e non riesce a rompere le fibrille amiloidi. I batteri ignorano semplicemente queste strutture più stabili, mentre il lievito utilizza l'Hsp104 per sfruttare le fibrille amiloidi a scopi benefici. "Una sorpresa è che i biochimici pensavano che l'Hsp104 e gli esameri ClpB lavorassero nello stesso modo", dice Morgan DeSantis, primo autore e studente laureato nel laboratorio di Shorter. "Questo non succede".


L'Hsp104 rompe i grumi di proteine "tirando" singole catene polipeptidiche tramite un canale che l'esamero forma al suo centro, reclutando più subunità nel lavoro, in base alle esigenze. Polipeptidi singoli emergono sul lato dove possono essere ripiegati in strutture attive. Sorprendentemente l'Hsp104 rompe le fibrille amiloidi formate da varie proteine legate all'Alzheimer (tau e AB42), Parkinson (α-sinucleina), Huntington (polyglutamine), e anche diabete di tipo II (amilina).


La cattiva notizia è che gli animali non generano una propria versione di Hsp104 e non sembrano avere la macchina proteica per rompere i grumi amiloidi più rapidamente. Ma Shorter vede questo fatto come una possibile opportunità terapeutica: "Vogliamo introdurre l'Hsp104 transitoriamente come demolitore terapeutico dei ciuffi e ottimizzare l'Hsp104 per ogni tipo di proteina di malattia". Egli è rincuorato dalle prove precliniche che l'Hsp104 recupera la neurodegenerazione causata da misfolding dell'α-sinucleina in un modello di topo del Parkinson. Il suo laboratorio sta ora effettuando la scansione di cellule di lievito per cercare le forme più utili di Hsp104.


Hanno collaborato Eunice H. Leung, Elizabeth A. Sweeny, Meredith E. Jackrel, Mimi Cushman-Nick, Alexandra Neuhaus-Follini, Shilpa Vashist, Matthew A. Sochor, e M. Noelle Knight, tutti della Penn. La ricerca è stata finanaziata da sovvenzioni di formazione NIH, NRSA predoctoral fellowships, AHA predoctoral and postdoctoral fellowships, un NIH Director's New Innovator Award, un Ellison Medical Foundation New Scholar in Aging Award, e da Penn Institute of Aging, Alzheimer Disease Core Center, e Diabetes Research Center Awards.

 

 

 

 

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Fonte: Materiale della Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania.

Riferimento:
Morgan E. DeSantis, Eunice H. Leung, Elizabeth A. Sweeny, Meredith E. Jackrel, Mimi Cushman-Nick, Alexandra Neuhaus-Follini, Shilpa Vashist, Matthew A. Sochor, M. Noelle Knight, James Shorter. Operational Plasticity Enables Hsp104 to Disaggregate Diverse Amyloid and Nonamyloid Clients. Cell, 2012; 151 (4): 778 DOI: 10.1016/j.cell.2012.09.038.

Pubblicato in ScienceDaily il 19 Novembre 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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