Una beta-amiloide altamente tossica (proteina che esiste nel cervello delle vittime di Alzheimer) si è rivelata in grado di aumentare notevolmente la tossicità di altre beta-amiloidi più comuni e meno tossiche, fungendo da possibile "innesco" per l'insorgenza e lo sviluppo dell'Alzheimer.

Questa è la scoperta dei ricercatori della University of Virginia e dell'azienda tedesca biotech Probiodrug, riportata nell'edizione del 2 maggio on line della rivista Nature, che potrebbe portare a trattamenti più efficaci per l'Alzheimer.

La beta-amiloide piroglutanilata (verde) si accumula nel cervello di topi geneticamente modificati in quantità eccessiva. Le cellule rosse sono astrociti, che invadono le regioni del cervello dove l'amiloide si deposita e i neuroni muoiono. Le strutture blu sono nuclei di neuroni e astrociti. (Credit: University of Virginia)

La Probiodrug AG, con sede a Halle, Germania, ha già completato gli studi clinici di fase 1 in Europa con una piccola molecola che inibisce un enzima, glutaminyl ciclasi, che catalizza la formazione di questa versione ipertossica di beta-amiloide."Questa forma di beta-amiloide, chiamata beta-amiloide piroglutamilata (o pyroglu), è un vero danno nell'Alzheimer", ha detto il ricercatore principale George Bloom, professore U.Va. di biologia e biologia cellulare del College of Arts & Sciences e della Scuola di Medicina, che sta collaborando allo studio con gli scienziati della Probiodrug. "Abbiamo confermato che converte beta-amiloide più abbondante in una forma che è fino a 100 volte più tossica, rendendolo un killer molto pericoloso delle cellule cerebrali e un obiettivo interessante per la terapia farmacologica".

 
Bloom ha detto che il processo è simile a varie malattie da prioni, come il morbo della mucca pazza o la sindrome del dimagrimento cronico, in cui una proteina tossica può "infettare" le proteine normali che si diffondono attraverso il cervello ed infine distruggerlo. Nel caso di Alzheimer, la demenza grave si verifica nel corso degli anni prima della morte. "Si pensi a questo beta-amiloide pyroglu come a un seme che può trasformare ulteriormente qualcosa che è già maligno in qualcosa di molto peggio - è il grilletto", ha detto Bloom. Altrettanto importante, le miscele ipertossiche che sono provocate dal beta-amiloide pyroglu esistono come piccoli aggregati, chiamati oligomeri, piuttosto che come fibre molto più grandi presenti nelle placche amiloidi che sono una caratteristica impronta del cervello di Alzheimer.

E il grilletto attiva un "proiettile", come la mette Bloom. Il proiettile è una proteina chiamata tau che è stimolata dalla beta-amiloide per formare "grovigli" tossici nel cervello che hanno un ruolo importante nella comparsa e sviluppo dell'Alzheimer. Utilizzando topi cresciuti per non avere i geni tau, i ricercatori hanno scoperto che, senza l'interazione tra beta-amiloide tossica e tau, la cascata [di eventi] dell'Alzheimer non può iniziare. Il percorso attraverso il quale la beta-amiloide pyroglu induce la morte dei neuroni dipendente dalla tau, è ora oggetto di ulteriori indagini per comprendere questo importante passo nello sviluppo iniziale dell'Alzheimer.

"Ci sono due questioni di importanza pratica nella nostra scoperta", ha detto Bloom. "La prima è la nuova conoscenza che abbiamo sul modo in cui l'Alzheimer può progredire in pratica, meccanismi importanti da capire se vogliamo cercare di impedire che ciò accada; e la seconda, è una guida sul modo di progettare farmaci per impedire a questo tipo di beta-amiloide di accumularsi all'inizio".

Il coautore Hans-Ulrich Demuth, biochimico e direttore scientifico di Probiodrug, ha detto: "Questa pubblicazione aggiunge ulteriori significativi elementi di prova alla nostra ipotesi circa il ruolo cruciale della beta-amiloide pyroglu nell'iniziare l'Alzheimer. Per la prima volta abbiamo trovato un chiaro legame nel rapporto tra beta-amiloide pyroglu, formazione di oligomeri e proteina tau nella tossicità neuronale". Bloom e i suoi collaboratori stanno cercando altre proteine che sono necessarie alla beta-amiloide pyroglu per diventare tossica. Qualunque proteina di tale tipo che scopriranno sarà un potenziale bersaglio per la diagnosi precoce e/o il trattamento dell'Alzheimer.

Fonte: Materiale della University of Virginia, via Newswise.

Riferimento:Justin M. Nussbaum, Stephan Schilling, Holger Cynis, Antonia Silva, Eric Swanson, Tanaporn Wangsanut, Kaycie Tayler, Brian Wiltgen, Asa Hatami, Raik Rönicke, Klaus Reymann, Birgit Hutter-Paier, Anca Alexandru, Wolfgang Jagla, Sigrid Graubner, Charles G. Glabe, Hans-Ulrich Demuth, George S. Bloom. Prion-like behaviour and tau-dependent cytotoxicity of pyroglutamylated amyloid-β. Nature, 2012; DOI: 10.1038/nature11060.

Pubblicato in ScienceDaily il 2 Maggio 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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