Ricerche

Gli scienziati del Joslin Diabetes Center hanno identificato un meccanismo chiave dell'azione della proteina chinasi TOR (target of rapamycin), un regolatore fondamentale della crescita cellulare che svolge un ruolo importante nella malattia e nell'invecchiamento.

Questa scoperta non solo illumina la fisiologia dell'invecchiamento, ma potrebbe portare a nuovi trattamenti per aumentare la durata della vita e controllare le condizioni legate all'età, come il cancro, il diabete di tipo 2, e le neurodegenerazioni.

Negli ultimi dieci anni, gli studi hanno dimostrato che, inibendo l'attività della TOR, che promuove la crescita cellulare regolando la sintesi proteica, si aumenta la durata della vita in una varietà di specie comprese le mosche e i topi; negli ultimi anni la ricerca si è concentrata sulla scoperta dei meccanismi precisi alla base di questo effetto. Lo studio Joslin, pubblicato nel numero del 2 maggio di Cell Metabolism, riferisce che la Tor ha un impatto diretto sulle due proteine pricipali di regolazione del gene (SKN-1 e DAF-16), che controllano i geni che proteggono dallo stress ambientale, metabolico e proteotossico. La chinasi TOR agisce in due percorsi di segnalazione: TORC1 e TORC2. Quando il TORC1 è inibito, si mobilitano SKN-1 e DAF-16, con conseguente attivazione dei geni protettivi che aumentano la resistenza allo stress e la longevità.

 Questo nuovo ritrovamento è stato dimostrato in esperimenti con C.elegans, un verme microscopico usato come organismo modello, ma l'attivazione di geni protettivi è stata anche osservata in topi. La maggior parte dei risultati in C.elegans si sono rivelati come applicabili ai topi e agli esseri umani. "Abbiamo scoperto un meccanismo fondamentale nel rapporto tra TOR e l'invecchiamento e la malattia. C'è un rapporto omeostatico tra la sintesi proteica e le difese dallo stress: quando viene ridotta la sintesi proteica, aumentano le difese dallo stress", dice l'autore Keith T. Blackwell (foto), MD, PhD, condirettore del Joslin Islet Cell & Regenerative Biology Section e professore di patologia alla Harvard Medical School. Il laboratorio Blackwell studia il processo di invecchiamento e come viene influenzato dall'insulina e da altri meccanismi metabolici regolatori.

L'attività della TOR, che è essenziale per lo sviluppo iniziale ma che può portare a declino legato all'età, è implicata in una varietà di malattie croniche, tra cui il diabete, le malattie cardiovascolari, il cancro e le malattie neurodegenerative, come Alzheimer e Parkinson. Nel diabete, la TOR ha effetti sia positivi che negativi: promuove la crescita delle cellule beta e la produzione di insulina, ma una attività della TORC1 impropria porta alla resistenza all'insulina e alla scomparsa delle cellule beta, così come all'accumulo di grasso. Al tempo stesso, una attività TORC2 insufficiente può portare alla resistenza all'insulina.

I nuovi risultati su TOR e SKN-1 suggeriscono che SKN-1 potrebbe avere alcuni effetti positivi nel diabete di tipo 2: "L'attivazione di questo percorso potrebbe essere importante nella difesa contro gli effetti di alte concentrazioni di glucosio, e promuovere la salute delle cellule beta", afferma Blackwell. Nello studio, l'attività della TOR è stata inibita via interferenza genetica e rapamicina (inibitore della TOR, un composto naturale che viene utilizzato come immunosoppressore nei trapianti di organi), e ha dimostrato di aumentare la durata di vita nei topi.

L'utilizzo della rapamicina o di farmaci simili per curare le malattie provocate dalla TOR è oggetto di grande interesse tra gli scienziati e medici. Lo studio ha trovato che la rapamicina inibisce sia TORC1 che TORC2, cosa che sta spingendo gli scienziati ad indagare sulla rapamicina come farmaco. "Abbiamo bisogno di migliorare la comprensione della rapamicina e dei suoi effetti sulle attività della TOR per determinare se, puntando alla TOR o ai processi da essa controllati, può aiutare a curare malattie che coinvolgono la TOR e le alterazioni del metabolismo. Abbiamo anche bisogno di indagare sulle terapie che funzionano indipendentemente su TORC1 e TORC2", ha detto Blackwell.

Tuttavia, un avvertimento a proposito dell'inibizione della TOR è che la chinasi gioca un ruolo centrale nella fisiologia di base della crescita e della divisione delle cellule. I nuovi risultati suggeriscono che in alcune situazioni si potrebbe desidera di aggirare la stessa TOR, e imbrigliare direttamente i processi benefici che vengono controllati da SKN-1 o DAF-16.

La ricerca futura cercherà di capire meglio come agisce la TOR sui percorsi benefici di difesa e come influenza l'invecchiamento e la malattia. "Nella scienza, siamo sempre alla ricerca di modi per interferire con i meccanismi che promuovono l'invecchiamento e le malattie in modi favorevoli alle persone", afferma Blackwell.

Lo studio è stato finanzito dal National Institutes of Health (National Institute of General Medical Sciences) e dalla Ellison Medical Foundation.

Fonte: Materiale del Joslin Diabetes Center.

Riferimento:Stacey Robida-Stubbs, Kira Glover-Cutter, Dudley W. Lamming, Masaki Mizunuma, Sri Devi Narasimhan, Elke Neumann-Haefelin, David M. Sabatini, T. Keith Blackwell. TOR Signaling and Rapamycin Influence Longevity by Regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO. Cell Metabolism, 2012; 15 (5): 713 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.04.007.

Pubblicato in ScienceDaily il 1 Maggio 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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