Un team di ricerca guidato dal professor Kim Chow Hei-Man della Chinese University di Hong Kong ha sviluppato un metodo di analisi bioinformatica guidata dai dati per facilitare l'identificazione di caratteristiche distinte e biomarcatori di neuroni senescenti nel cervello con invecchiamento normale e in quello con demenza.
Il team di ricerca ha rivelato che i neuroni maturi che si re-impegnano in un processo senescente di tipo ciclo-cellulare hanno un impatto significativo sull'insorgenza e sulla progressione del morbo di Alzheimer (MA) e delle forme relative di demenza. I risultati di questo studio sono pubblicati su PLOS Biology, che lo ha selezionato come articolo in evidenza.
Il ciclo cellulare si riferisce al processo continuo di divisione, crescita e ancora divisione cellulare. Durante questo processo continuo, le cellule alla fine diventano vecchie fino a quando non vengono sostituite da cellule di nuova generazione. A differenza delle cellule tipiche, i neuroni completamente differenziati nel cervello cessano di dividersi e cessano di rigenerarsi una volta che diventano completamente maturi.
Secondo studi pubblicati in precedenza dallo stesso gruppo di ricerca, alcune popolazioni neuronali nel cervello possono re-impegnarsi in un processo senescente guidato dal ciclo cellulare in varie condizioni di stress. Tuttavia, a causa dei limiti dei metodi di ricerca tradizionali, era stato difficile finora prevedere i cambiamenti molecolari in queste cellule, in modo accurato e obiettivo.
L'approccio del nuovo studio supera gli ostacoli
A causa della distribuzione imprevedibile e della densità relativamente bassa di questi neuroni re-impegnanti e senescenti in un ciclo cellulare, che emergono in tutto il cervello, l'istologia tradizionale e le tecniche trascrittomiche dei tessuti di massa non sono in grado di identificare le caratteristiche molecolari e i processi di sviluppo, nonché il loro potenziale impatto sulle cellule vicine.
Inoltre, i metodi sperimentali convenzionali non sono in grado di distinguere se questi neuroni che invecchiano presentano specificità di malattia a causa del diverso microambiente del cervello. Il team di ricerca ha sviluppato un metodo di analisi bioinformatica personalizzata basato sulle proprietà biologiche uniche dei neuroni, che consente anche analisi integrate di diversi dati trascrittomici a singolo nucleo cerebrale. Il team ha testato questo approccio con diverse serie di dati trascrittomici del cervello di individui con MA in diversi paesi, insieme ai dati clinici di questi pazienti.
Con il nuovo approccio di studio, hanno chiarito che i neuroni che diventano senescenti sono caratterizzati da marcatori specifici di diverse fasi del ciclo cellulare, da firme senescenti e da cambiamenti funzionali. Il team ha riconfermato che i neuroni con i macchinari del ciclo cellulare riattivati non completano il processo di divisione cellulare per rigenerare nuovi neuroni di progenie; piuttosto, subiscono un invecchiamento accelerato e si accumulano in modo aberrante influenzando le funzioni cerebrali complessive e l'omeostasi.
Gli accumuli di neuroni senescenti sono correlati alle fasi avanzate del MA
Secondo il professor Chow,
“Il numero totale di questi neuroni re-impegnati nel ciclo cellulare e senescenti si correla positivamente (= è proporzionale) agli stadi più avanzati del MA e il loro accumulo è correlato alle patologie più gravi della malattia, con una espressione aberrante di geni di rischio noti della malattia. Allo stesso modo, sono stati identificati accumuli di questi neuroni anormali, anche nel caso della demenza da Corpi di Lewy e da Parkinson. Questo nuovo approccio di studio consente ai ricercatori di capire meglio le proprietà intrinseche di queste cellule e la loro unicità quando sono malate, che può aiutare lo sviluppo della medicina di precisione".
Usando il MA come modello di studio primario, le analisi hanno rivelato che i neuroni re-impegnati nel ciclo-cellulare e senescenti sono funzionalmente difettosi rispetto ai neuroni vicini sani. Nel cervello con invecchiamento sano, il numero di questi neuroni sottoposti a invecchiamento precoce e tardivo è regolato dall'omeostasi del tessuto cerebrale normale. Invece nel MA, queste cellule si accumulano.
Inoltre, sono caratterizzate da un insieme unico di biomarcatori noti per promuovere risposte pro-infiammatorie, disfunzione metabolica e caratteristiche molecolari legate alla patologia. Il team di ricerca ha esteso l'analisi anche ai neuroni senescenti in un modello di demenza da Corpi di Lewy e di Parkinson. Inoltre, hanno condotto un'ampia analisi dell'invecchiamento cerebrale usando topi modello, confermando l'efficacia del loro approccio bioinformatico nel caratterizzare i profili dei neuroni senescenti tra diverse specie.
L'applicabilità dimostrata di questo approccio analitico in diversi modelli di malattie, e in ambienti trasversali alle specie, apre nuove opportunità e approfondimenti che completano gli approcci tradizionali a base istologica nello studio dei ruoli dei neuroni senescenti nell'invecchiamento cerebrale e nella patogenesi della malattia.
La capacità di scoprire firme molecolari specifiche della malattia e identificare nuovi geni marcatori nei neuroni senescenti può anche aprire la strada a nuove direzioni nella diagnostica futura e allo sviluppo di strategie senoterapeutiche.
Fonte: Chinese University of Hong Kong (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: D Wu, JK-L Sun, KH-M Chow. Neuronal cell cycle reentry events in the aging brain are more prevalent in neurodegeneration and lead to cellular senescence. PLoS Biol,. 2024, DOI
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