Ricerche

Le scoperte di uno studio potrebbero informare terapie più mirate per l'Alzheimer e altre malattie correlate a tessuti ricchi di lipidi.

I fattori di trascrizione BHLHE40 e BHLHE41 regolano i processi di pulizia nelle cellule immunitarie, comprese le microglia. (Fonte: Lab Alison M. Goate)

Usando nuovi strumenti genetici e genomici, i ricercatori del Mount Sinai di New York hanno fatto luce sul ruolo delle cellule immunitarie chiamate macrofagi nei tessuti ricchi di lipidi come il cervello, facendoci capire un p' di più il morbo di Alzheimer (MA) e altre malattie. Lo studio, pubblicato su Nature Communications, è un passo avanti nella comprensione della regolazione delle cellule immunitarie e il suo impatto sulla progressione della malattia.

I ricercatori inizialmente hanno studiato dei geni che controllano i macrofagi, chiamati microglia quando si trovano nel cervello, in particolare in risposta al danno dei tessuti grassi come il cervello. Si ritiene che microglia/macrofagi associati alla malattia siano protettivi, poiché partecipano alla rimozione di rifiuti ricchi di lipidi derivati dal danno tissutale. Pertanto, i ricercatori volevano trovare fattori che promuovono l'attività di 'rimozione della spazzatura' di queste cellule.

Hanno identificato due geni influenti, BHLHE40 e BHLHE41, e hanno usato la tecnologia avanzata di editing genetico (CRISPR-Cas9) per disattivarli nelle cellule coltivate in laboratorio. Queste cellule sono state quindi trasformate in microglia. Le microglia risultanti prive di BHLHE40 e BHLHE41 assomigliavano a quelle associate alla malattia presenti nel MA, mostrando una migliore capacità di eliminare i rifiuti ricchi di colesterolo. La conferma proveniva da esperimenti su macrofagi periferici umani coltivati e microglia di topi privi di questi geni.

"Con la nostra analisi dei dati di celle singole di più organi, abbiamo scoperto regolatori cardine della funzione delle cellule immunitarie essenziali per la salute del tessuto", ha detto Alison M. Goate DPhil, prof.ssa e presidente di Genetica e Scienze Genomiche del Mount Sinai. "I nostri modelli avanzati hanno ulteriormente validato il ruolo critico dei fattori di trascrizione BHLHE40 e BHLHE41, proteine che regolano l'espressione genica legandosi a specifiche sequenze di DNA, nel controllare la risposta delle cellule immunitarie, individuando potenziali bersagli di intervento terapeutico".

In seguito, i ricercatori indagheranno se le microglia senza BHLHE40 e BHLHE41 possono aiutare a eliminare le proteine amiloidi dannose. In uno degli esperimenti, i ricercatori alleveranno in un piatto delle cellule cerebrali, come neuroni e astrociti, con mutazioni dannose di MA e testeranno se le cellule immunitarie senza BHLHE40 e 41 influenzano i livelli di amiloide-beta, di neurodegenerazione e di risposta delle citochine (neuroinfiammazione). In un altro, inietteranno le cellule immunitarie con e senza BHLHE40 e 41 in topi modello di MA per vedere come influenzano lo sviluppo delle placche di tipo MA.

“Vogliamo vedere come queste cellule, in particolare quelle senza i due geni, influiscono sui fenotipi legati al MA, sia nel piatto che nei topi modello. Nei topi, prevediamo che le microglia senza BHLHE40 e 41 elimineranno le placche di amiloide-beta in modo più efficace delle microglia di controllo che hanno livelli normali di BHLHE40 e 41. Inoltre, stiamo esplorando come la mancanza di questi geni nelle cellule immuni cerebrali potrebbe influire sugli altri tipi di cellule nel cervello, come neuroni e astrociti", conclude la dott.ssa Goate.